Medikaynak Search
ÜYE OL ÜYE GİRİŞ
Medikaynak Menü
ÜYE OLUN / GİRİŞ YAPIN Medikaynak Icon
Medikaynak Rxmediapharma RxMediaPharma

İmmün Fenotipler

İmmün fenotipler,


kanser immünitesinin


başarısız olduğu kritik noktaları tanımlar

Genentech bilim insanları, insanlardaki kanserlerin 3 farklı immün fenotiple tanımlanabileceği kanısındadır. Bu fenotipler tümör mikroçevresinde T hücresi varlığı ve aktivitesinin düzeyini tanımlar ve kanser hastalarında anti-tümör immün yanıtın tetiklenmesine ya da düzelmesine yönelik stratejiler için bilgi sağlamaya yardımcı olur.2-5

İmmün fenotipler:

  • İmmün çöl
  • İmmün dışlanmış
  • İnflame

Bu üç fenotipin sınıflandırılması, doğru yaklaşımın doğru hastaya uyarlanması için temel oluşturur ve yeni kombinasyon stratejilerinin gelişimini destekleyen temeldir.

İmmün Fenotipler

İmmün çöl

Mevcut olmayan kanser immünitesi: Kanser immünite döngüsü başlatılamaz. (1-3. basamaklardaki bozukluklar)

Bu immün fenotipte önceden mevcut immünite mevcut değildir.

  • Tümöre spesifik T hücrelerinin oluşumu hız sınırlayıcı basamaktır. Bu nedenle tek ajanın kullanıldığı PD-L1/PD-1 blokajının T hücresi aracılı immünite ortaya çıkarması mümkün değildir.
  • Stratejiler, antijen oluşumu ve sunumunun artışı aracılığıyla T hücresi hazırlığı, toplanması ve yeniden yönlendirilmesi yoluyla T hücresi immünitesinin ortaya çıkarılmasını amaçlamaktadır.
  • Genentech, immün çöl fenotipte T hücresi immünitesini ortaya çıkaran yaklaşımlarla kombinasyon halinde, aşağıdakileri içeren birkaç immün mekanizma ve hedefin rolünü araştırmaktadır:

Özellikler

  • Tümör mikroçevresinde CD8+ T hücreleri mevcut değildir.
  • Önceden mevcut anti-tümör immünite yoktur.
  • Antijenlerin oluşumu/salınması/sunumu
    • NY-ESO-1*
    • CD-19*
    • HDAC*
    • HER2
    • BRAF
    • EGFR
    • ALK
    • PARP*
    • MEK
  • Antijen sunumu ve T hücresi hazırlığının arttırılması
    • CD40
  • T hücrelerinin yeniden yönlendirilmesi ve bağlanması
    • CEA CD3
    • CD20 CD3

İmmün kaçış mekanizmaları

  • Düşük mutasyon yükü ya da antijen salımı olmaması nedeniyle yetersiz tümör immünojenisitesi
  • Tümör hücreleri ve immünosupresif hücreler (düzenleyici T hücreleri, miyeloid kökenli supresör hücreler, vb.), dendritik hücrelerin T hücrelerini uygun şekilde aktive etmesini inhibe edebilir
  • Ko-stimülatör etkileşimlerin bozulması nedeniyle sub-optimal T hücre aktivasyonu

*Şirket dışı çalışma ortağı.

İmmün dışlanmış

Durdurulmuş kanser immünitesi: aktif T hücreleri tümör hücrelerine ulaşamaz. (4-5. basamaklardaki bozukluklar) Bu immün fenotipte, önceden bir miktar immünite mevcuttur, ancak T hücreleri tümörlerin periferindedir.

  • Anti-tümör T hücreleri tümör bölgesinde birikir, ancak tümör mikroçevresine etkili bir şekilde infiltre olamaz. T hücreleri tümör stromasına infiltre olamamaları dolayısıyla etkisiz hale gelir. Bu nedenle hız sınırlayıcı basamak tümör stromasından T hücresi penetrasyonudur.
  • Stratejilerin amacı stroma bariyerinin aşılması, T hücrelerinin tümöre toplanması ya da T hücrelerinin yeniden yönlendirilmesi ve bağlanması yoluyla tümöre infiltrasyon sağlamaktır.
  • Genentech, immün dışlanmış fenotipte T hücresi infiltrasyonunu destekleyen yaklaşımlarla kombinasyon halinde, aşağıdakileri içeren birkaç immün mekanizma ve hedefin rolünü araştırmaktadır:

Özellikler

  • Tümör stromasında bol miktarda immün hücre vardır.
  • Önceden mevcut olan anti-tümör immünite, yetersiz T hücresi infiltrasyonu ya da retansiyonu nedeniyle etkisiz hale gelmiştir.
  • T hücrelerinin tümöre toplanması
    • VEGF
    • CXCR4*
  • Stroma bariyerine yönelme
    • Hiyalüronan*
  • T hücrelerinin yeniden yönlendirilmesi ve bağlanması
    • CEA CD3
    • CD20 CD3

*Şirket dışı çalışma ortağı.

İmmün kaçış mekanizmaları

  • VEGF gibi vaskülogenezden ve anjiyogenezden sorumlu reseptörlerin yüksek düzeyde ekspresyonu
  • T hücresi göçünde büyük rol oynayan kemokin reseptörü CXCR3 ligandlarının düşük düzeyde olması

*Şirket dışı çalışma ortağı.

İnflame

Sınırlı kanser immünitesi: tümör mikroçevresindeki aktif T hücreleri uygun şekilde işlev görmez. (6-7. basamaklardaki bozukluklar) Bu immün fenotipte, tümör bölgesinde önceden mevcut immünite vardır.

  • Anti-tümör T hücreleri infiltre olur, ancak uygun şekilde işlev görmez. Bu nedenle tek ajan içeren PD-L1/PD1blokajı T hücresi yanıtı ortaya çıkarabilmesine karşın, bu durum kesin değildir.
  • Stratejiler, T hücresi aktivitesinin daha da güçlendirilmesi yoluyla tümör hücrelerinin öldürülmesini* amaçlamaktadır
  • Genentech, inflame fenotipte T hücresi aktivitesini daha fazla güçlendiren yaklaşımlarla kombinasyon halinde, aşağıdakileri içeren birkaç immün mekanizma ve hedefin rolünü araştırmaktadır:

Özellikler

  • Bol miktarda tümöre infiltrasyonu olan immün hücre (CD4+ ve CD8+ T hücreleri dahil) mevcuttur.
  • Proinflamatuvar ve efektör sitokinler mevcuttur.
  • Mutasyon yükü daha yüksektir.
  • Önceden mevcut olan anti-tümör immünite durmuştur.
  • T hücrelerinin güçlenmesi
    • PD-L1
    • MEK
    • FAP-IL2v
    • A2A†
    • TIGIT
    • CD38†
  • T hücrelerinin yeniden yönlendirilmesi ve bağlanması
    • CEA CD3
    • CD20 CD3

*Tümör hücresinin CD8+ T hücreleri tarafından öldürülmesi.

İmmün kaçış mekanizmaları

  • Normal şekilde işlev görmeyen ya da kanser hücrelerine ulaşmayan majör histokompatibilite kompleksi
  • PD-L1 gibi kontrol noktası markerlerinin yüksek düzeyde ekspresyonu
  • Düzenleyici T hücreleri ve miyeloid kökenli supresör hücreler gibi immünosupresif hücrelerin varlığı

*Şirket dışı çalışma ortağı.

Referanslar

  1. Chen DS, Mellman I. Oncology meets immunology: the cancer-immunity cycle. Immunity. 2013;39:1-10. PMID: 23890059
  2. Kim JM, Chen DS. Immune escape to PD-L1/PD-1 blockade: seven steps to success (or failure). Ann Oncol. 2016;27:1492-1504. PMID: 27207108
  3. Gajewski TF. The next hurdle in cancer immunotherapy: overcoming the non— T-cell— inflamed tumor microenvironment. Semin Oncol. 2015;42:663-671. PMID: 26320069
  4. Hegde PS, Karanikas V, Evers S. The where, the when, and the how of immune monitoring for cancer immunotherapies in the era of checkpoint inhibition. Clin Cancer Res. 2016;22:1865-1874. PMID: 27084740
  5. Chen DS, Mellman I. Elements of cancer immunity and the cancer— immune set point. Nature. 2017;541:321-330. PMID: 28102259
  6. Roche half-year results 2019 presentation. https://www.roche.com/dam/jcr:95d71790-eb20-436e-972d-044b1e979120/en/irp190725-a.pdf. Accessed August 7, 2019.
  7. Data on file, Roche imCORE 2016 presentation. Genentech, Inc and Hoffman-La Roche, Ltd.
  8. Brea EJ, Oh CY, Manchado E, et al. Kinase regulation of human MHC class I molecule expression on cancer cells. Cancer Immunol Res. 2016;4:936-947. PMID: 27680026
  9. Mellman I. Developments in cancer immunity. Presented at: Credit Suisse 26th Annual Healthcare Conference 2017; November 7-9, 2017; Scottsdale, AZ. https://www.roche.com/dam/jcr:e241442b-c7f7-4645-96b9-73bc2287081f/en/irp20171107.pdf. Accessed January 31, 2019.
  10. Voron T, Colussi O, Marcheteau E, et al. J Exp Med. 2015;212:139-148. PMID: 25601652
  11. Bacac M, Fauti T, Sam J, et al. A novel carcinoembryonic antigen T-cell bispecific antibody (CEA TCB) for the treatment of solid tumors. Clin Cancer Res. 2016;22:3286-3297. PMID: 26861458

CD20 ve CD3'ü Keşfedin

CD20 ve CD3'ü hedeflemenin bağışıklık sistemini kansere karşı nasıl kullanabileceğini görün.

İncele

CEA ve CD3'ü Keşfedin

Tümör hücrelerinde CEA'yı ve T hücrelerinde CD3'ü aynı anda bağlama potansiyelini öğrenin.

İncele

PD-L1 Yolağını Keşfedin

PD-L1 yolunu ve kanser bağışıklık kaçakçılığını araştırın.

İncele