İmmün Fenotipler

İmmün çöl

Mevcut olmayan kanser immünitesi: Kanser immünite döngüsü başlatılamaz. (1-3. basamaklardaki bozukluklar)

Bu immün fenotipte önceden mevcut immünite mevcut değildir.

• Tümöre spesifik T hücrelerinin oluşumu hız sınırlayıcı basamaktır. Bu nedenle tek ajanın kullanıldığı PD-L1/PD-1 blokajının T hücresi aracılı immünite ortaya çıkarması mümkün değildir.
• Stratejiler, antijen oluşumu ve sunumunun artışı aracılığıyla T hücresi hazırlığı, toplanması ve yeniden yönlendirilmesi yoluyla T hücresi immünitesinin ortaya çıkarılmasını amaçlamaktadır.
• Genentech, immün çöl fenotipte T hücresi immünitesini ortaya çıkaran yaklaşımlarla kombinasyon halinde, aşağıdakileri içeren birkaç immün mekanizma ve hedefin rolünü araştırmaktadır:

Özellikler

• Tümör mikroçevresinde CD8+ T hücreleri mevcut değildir.
• Önceden mevcut anti-tümör immünite yoktur.
• Antijenlerin oluşumu/salınması/sunumu
  • NY-ESO-1*
  • CD-19*
  • HDAC*
  • HER2
  • BRAF
  • EGFR
  • ALK
  • PARP*
  • MEK
• Antijen sunumu ve T hücresi hazırlığının arttırılması
  • CD40
• T hücrelerinin yeniden yönlendirilmesi ve bağlanması
  • CEA CD3
  • CD20 CD3

İmmün kaçış mekanizmaları

• Düşük mutasyon yükü ya da antijen salımı olmaması nedeniyle yetersiz tümör immünojenisitesi
• Tümör hücreleri ve immünosupresif hücreler (düzenleyici T hücreleri, miyeloid kökenli supresör hücreler, vb.), dendritik hücrelerin T hücrelerini uygun şekilde aktive etmesini inhibe edebilir
• Ko-stimülatör etkileşimlerin bozulması nedeniyle sub-optimal T hücre aktivasyonu

*Şirket dışı çalışma ortağı.

İmmün dışlanmış

Durdurulmuş kanser immünitesi: aktif T hücreleri tümör hücrelerine ulaşamaz. (4-5. basamaklardaki bozukluklar) Bu immün fenotipte, önceden bir miktar immünite mevcuttur, ancak T hücreleri tümörlerin periferindedir.

• Anti-tümör T hücreleri tümör bölgesinde birikir, ancak tümör mikroçevresine etkili bir şekilde infiltre olamaz. T hücreleri tümör stromasına infiltre olamamaları dolayısıyla etkisiz hale gelir. Bu nedenle hız sınırlayıcı basamak tümör stromasından T hücresi penetrasyonudur.
• Stratejilerin amacı stroma bariyerinin aşılması, T hücrelerinin tümöre toplanması ya da T hücrelerinin yeniden yönlendirilmesi ve bağlanması yoluyla tümöre infiltrasyon sağlamaktır.
• Genentech, immün dışlanmış fenotipte T hücresi infiltrasyonunu destekleyen yaklaşımlarla kombinasyon halinde, aşağıdakileri içeren birkaç immün mekanizma ve hedefin rolünü araştırmaktadır:

Özellikler

• Tümör stromasında bol miktarda immün hücre vardır.
• Önceden mevcut olan anti-tümör immünite, yetersiz T hücresi infiltrasyonu ya da retansiyonu nedeniyle etkisiz hale gelmiştir.
• T hücrelerinin tümöre toplanması
  • VEGF
  • CXCR4*
• Stroma bariyerine yönelme
  • Hiyalüronan*
• T hücrelerinin yeniden yönlendirilmesi ve bağlanması
  • CEA CD3
  • CD20 CD3

*Şirket dışı çalışma ortağı.

İmmün kaçış mekanizmaları

• VEGF gibi vaskülogenezden ve anjiyogenezden sorumlu reseptörlerin yüksek düzeyde ekspresyonu
• T hücresi göçünde büyük rol oynayan kemokin reseptörü CXCR3 ligandlarının düşük düzeyde olması

*Şirket dışı çalışma ortağı.

İnflame

Sınırlı kanser immünitesi: tümör mikroçevresindeki aktif T hücreleri uygun şekilde işlev görmez. (6-7. basamaklardaki bozukluklar) Bu immün fenotipte, tümör bölgesinde önceden mevcut immünite vardır.

• Anti-tümör T hücreleri infiltre olur, ancak uygun şekilde işlev görmez. Bu nedenle tek ajan içeren PD-L1/PD1blokajı T hücresi yanıtı ortaya çıkarabilmesine karşın, bu durum kesin değildir.
• Stratejiler, T hücresi aktivitesinin daha da güçlendirilmesi yoluyla tümör hücrelerinin öldürülmesini* amaçlamaktadır
• Genentech, inflame fenotipte T hücresi aktivitesini daha fazla güçlendiren yaklaşımlarla kombinasyon halinde, aşağıdakileri içeren birkaç immün mekanizma ve hedefin rolünü araştırmaktadır:

Özellikler

• Bol miktarda tümöre infiltrasyonu olan immün hücre (CD4+ ve CD8+ T hücreleri dahil) mevcuttur.
• Proinflamatuvar ve efektör sitokinler mevcuttur.
• Mutasyon yükü daha yüksektir.
• Önceden mevcut olan anti-tümör immünite durmuştur.
• T hücrelerinin güçlenmesi
  • PD-L1
  • MEK
  • FAP-IL2v
  • A2A†
  • TIGIT
  • CD38†
• T hücrelerinin yeniden yönlendirilmesi ve bağlanması
  • CEA CD3
  • CD20 CD3

*Tümör hücresinin CD8+ T hücreleri tarafından öldürülmesi.

İmmün kaçış mekanizmaları

• Normal şekilde işlev görmeyen ya da kanser hücrelerine ulaşmayan majör histokompatibilite kompleksi
• PD-L1 gibi kontrol noktası markerlerinin yüksek düzeyde ekspresyonu
• Düzenleyici T hücreleri ve miyeloid kökenli supresör hücreler gibi immünosupresif hücrelerin varlığı

*Şirket dışı çalışma ortağı.