Medikaynak Search
Üye Ol Üye Giriş
Medikaynak Menü
Üye Olun / Giriş Yapın Medikaynak Icon
Medikaynak Rxmediapharma
KANSER İMMÜNOLOJİSİ

Kişiselleştirilmiş Kanser Aşısı (PCV)

Kişiselleştirilmiş


kanser aşısı (PCV)

Anti-tümör immün yanıtın harekete geçirilmesine yönelik bireyselleştirilmiş bir yaklaşım

Terapötik aşılar, son birkaç on yıllık dönemde önemli bir araştırma alanı oluşturmuştur. Bu aşıların T hücrelerini hazırlama ve immün yanıtı güçlendirme yeteneği, aşağıda belirtilen durumlardan kaynaklanabilen tümörlerdeki hazırlık defektlerinin ortadan kaldırılmasında özellikle yararlıdır.1-3

  • Yetersiz tümör immünojenisitesi
  • Dendritik hücre olgunlaşmasını önleyen ya da immünosupresif bir tümör mikroçevresi oluşturan tümör mekanizmaları

Geçmişte kanser aşılarıyla yapılan araştırmalar, bu ürünlerde ortak tümörle bağlantılı kendine ait antijenlerin kullanılması nedeniyle büyük ölçüde başarısız olmuştur. Kolayca saptanabilmelerine ve kendine ait antijenler olarak tümör tiplerinde ortak olmalarına karşın, bu antijenler immün toleransa maruz kalmakta ve bu da zayıf ya da hiç ortaya çıkmayan T hücresi yanıtına yol açmaktadır.1,4

Yeni nesil dizilemedeki (NGS) gelişmeler, tümörlerde her hastadaki tümör için benzersiz nitelikteki yeni neoantijenler oluşturan bir mutasyon alt-grubunu içeren çeşitli mutasyonların mevcut olduğunu göstermiştir. Neoantijenlerin tümöre spesifik olması ve normal hücreler tarafından eksprese edilmemesi nedeniyle, kendine ait olmayan bu antijenlerin vücut tarafından yabancı olarak tanınma olasılığı daha yüksektir ve bu da söz konusu neoantijenleri son derece immünojenik ve santral immün toleransı geçebilecek duruma getirmektedir.1,5,6

Roche, çok çeşitli kanserlere grup halinde uygulanabilen bireyselleştirilmiş bir yaklaşım oluşturarak, her hastadaki seçilmiş neoantijenleri hedefleyebilen mRNA bazlı kişisel bir kanser aşısı araştırmaktadır.7,8

PCV’ler Nasıl İşlev Görür?

PCV’ler hastalarda bireysel olarak anti-tümör T hücresi immünitesini tetikleyebilir.

Roche ürünü PCV’de, yüksek afiniteli anti-tümör T hücresi yanıtlarını tetiklemek amacıyla her hastadaki kansere spesifik neoantijenlerin kullanıldığı bireyselleştirilmiş, mRNA bazlı terapötik bir aşı tasarlamak üzere NGS ve biyoinformatikten yararlanılmaktadır.5,8

Genom dizileme

  • Hastadan alınan tümör örneği analize gönderilir
  • Hastanın tümör hücrelerinden DNA ayrıştırılır ve dizilimi belirlenir
  • Hastanın tümöründeki dizilimler normal hücrelerdeki germline DNA ile karşılaştırılarak tümör mutasyonları tanımlanır

Neoantijen seçimi

  • Tescilli bir neoantijen seçim prosesi kullanılarak, tümör mutasyonlarının immünolojik potansiyeli değerlendirilir
  • Bir immün yanıt ortaya çıkarma olasılığı en yüksek olan neoantijenler seçilir

PCV preparatının hazırlanması

  • Neoantijenler mRNA'ya göre kodlanır ve intravenöz yolla uygulanabilen bireyselleştirilmiş bir aşı sentezlenir

İMMÜN HAZIRLIK VE AKTİVASYON

PCV’nin immün yanıt üzerindeki etkisi3,5

  • PCV dendritik hücreler tarafından alınır ve daha sonra sentetik aşı mRNA’sının neoantijenlere dönüşümü gerçekleşir
  • Bu neoantijenler, dendritik hücrelerin yüzeyindeki majör histokompatibilite kompleksi (MHC) moleküllerine yüklenir ve T hücrelerine sunulur
  • T hücresinin MHC/neoantijen kompleksini tanıması hem CD8+ hem de CD4+ T hücrelerinin aktivasyonuna ve proliferasyonuna yol açar
  • Böylece aktive olmuş T hücreleri tümör hücrelerini yüksek bir spesifiklikle tanıyabilir ve bu durum tümör hücresinin öldürülmesiyle sonuçlanır

Kombinasyonların Taşıdığı Potansiyel

PCV’nin PD-L1 inhibisyonuyla kombine edilmesi anti-tümör yanıtı daha da güçlendirebilir

PCV, tümöre spesifik neoantijenler üzerinde odaklanan bireyselleştirilmiş bir yaklaşım yoluyla tümör mikroçevresinde T hücresi hazırlığını ve aktivasyonunu arttırır. Ancak herhangi bir immün yanıtta olduğu gibi, adaptif immün direnç ortaya çıkabilir. PCV ile yapılan araştırmalarda, neoantijene spesifik T hücresi alt-gruplarının PD-1 pozitif olduğu saptanmış ve aşı uygulamasından sonraki lezyonların T hücrelerini deaktive edebilen PD-L1‘i arttırdığı gösterilmiştir.3,5,8

  • PD-L1 inhibisyonu bu adaptif immün direnci ortadan kaldırabilir3
  • PCV’nin PD-L1 inhibisyonuyla kombinasyon halinde kullanımı kanser immünite döngüsünün birkaç yönünü düzeltebilir ve anti-kanser immün yanıtı güçlendirebilir3,8

PD-L1=programlı ölüm ligandı 1.

Roche, PD-L1 inhibisyonuyla kombinasyon halinde PCV kullanımını aktif olarak araştırmaktadır11

Referanslar

  1. Hacohen N, Fritsch EF, Carter TA, Lander ES, Wu CJ. Getting personal with neoantigen-based therapeutic cancer vaccines. Cancer Immunol Res. 2013;1:11-15. PMID: 24777245
  2. Palucka K, Banchereau J. Dendritic-cell-based therapeutic cancer vaccines. Immunity. 2013;39:38-48. PMID: 23890062
  3. Kim JM, Chen DS. Immune escape to PD-L1/PD-1 blockade: seven steps to success (or failure). Ann Oncol. 2016;27:1492-1504. PMID: 27207108
  4. Capietto AH, Jhunjhunwala S, Delamarre L. Characterizing neoantigens for personalized cancer immunotherapy. Curr Opin Immunol. 2017;46:58-65. PMID: 28478383
  5. Vormehr M, Schrörs B, Boegel S, Löwer M, Türeci Ö, Sahin U. Mutanome engineered RNA immunotherapy: towards patient-centered tumor vaccination. J Immunol Res. 2015;2015:595363. PMID: 26844233
  6. Lu YC, Robbins PF. Cancer immunotherapy targeting neoantigens. Semin Immunol. 2016;28:22-27. PMID: 26653770
  7. BioNTech to enter into worldwide strategic collaboration with Genentech to develop individualized mRNA cancer therapies. BioNTech website. https://biontech.de/2016/09/21/biontech-enter-worldwide-strategic-collab.... Published September 21, 2016. Accessed April 16, 2018.
  8. Sahin U, Derhovanessian E, Miller M, et al. Personalized RNA mutanome vaccines mobilize poly-specific therapeutic immunity against cancer. Nature. 2017;547:222-226. PMID: 28678784
  9. Kranz LM, Diken M, Haas H, et al. Systemic RNA delivery to dendritic cells exploits antiviral defence for cancer immunotherapy. Nature. 2016;534:396-401. PMID: 27281205
  10. Chen DS, Mellman I. Oncology meets immunology: the caner-immunity cycle. Immunity. 2013;39:1-10. PMID: 23890059
  11. US National Institutes of Health. Clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03359239. Accessed April 16, 2018.