Kişiselleştirilmiş Kanser Aşısı (PCV)

Terapötik aşılar, son birkaç on yıllık dönemde önemli bir araştırma alanı oluşturmuştur. Bu aşıların T hücrelerini hazırlama ve immün yanıtı güçlendirme yeteneği, aşağıda belirtilen durumlardan kaynaklanabilen tümörlerdeki hazırlık defektlerinin ortadan kaldırılmasında özellikle yararlıdır.^1-3

• Yetersiz tümör immünojenisitesi
• Dendritik hücre olgunlaşmasını önleyen ya da immünosupresif bir tümör mikroçevresi oluşturan tümör mekanizmaları

Geçmişte kanser aşılarıyla yapılan araştırmalar, bu ürünlerde ortak tümörle bağlantılı kendine ait antijenlerin kullanılması nedeniyle büyük ölçüde başarısız olmuştur. Kolayca saptanabilmelerine ve kendine ait antijenler olarak tümör tiplerinde ortak olmalarına karşın, bu antijenler immün toleransa maruz kalmakta ve bu da zayıf ya da hiç ortaya çıkmayan T hücresi yanıtına yol açmaktadır.^1,4

Yeni nesil dizilemedeki (NGS) gelişmeler, tümörlerde her hastadaki tümör için benzersiz nitelikteki yeni neoantijenler oluşturan bir mutasyon alt-grubunu içeren çeşitli mutasyonların mevcut olduğunu göstermiştir. Neoantijenlerin tümöre spesifik olması ve normal hücreler tarafından eksprese edilmemesi nedeniyle, kendine ait olmayan bu antijenlerin vücut tarafından yabancı olarak tanınma olasılığı daha yüksektir ve bu da söz konusu neoantijenleri son derece immünojenik ve santral immün toleransı geçebilecek duruma getirmektedir.^1,5,6

Roche, çok çeşitli kanserlere grup halinde uygulanabilen bireyselleştirilmiş bir yaklaşım oluşturarak, her hastadaki seçilmiş neoantijenleri hedefleyebilen mRNA bazlı kişisel bir kanser aşısı araştırmaktadır.^7,8

PCV’ler Nasıl İşlev Görür?

PCV’ler hastalarda bireysel olarak anti-tümör T hücresi immünitesini tetikleyebilir.

Roche ürünü PCV’de, yüksek afiniteli anti-tümör T hücresi yanıtlarını tetiklemek amacıyla her hastadaki kansere spesifik neoantijenlerin kullanıldığı bireyselleştirilmiş, mRNA bazlı terapötik bir aşı tasarlamak üzere NGS ve biyoinformatikten yararlanılmaktadır.^5,8

İMMÜN HAZIRLIK VE AKTİVASYON

PCV’nin immün yanıt üzerindeki etkisi^3,5

• PCV dendritik hücreler tarafından alınır ve daha sonra sentetik aşı mRNA’sının neoantijenlere dönüşümü gerçekleşir
• Bu neoantijenler, dendritik hücrelerin yüzeyindeki majör histokompatibilite kompleksi (MHC) moleküllerine yüklenir ve T hücrelerine sunulur
• T hücresinin MHC/neoantijen kompleksini tanıması hem CD8+ hem de CD4+ T hücrelerinin aktivasyonuna ve proliferasyonuna yol açar
• Böylece aktive olmuş T hücreleri tümör hücrelerini yüksek bir spesifiklikle tanıyabilir ve bu durum tümör hücresinin öldürülmesiyle sonuçlanır

Kombinasyonların Taşıdığı Potansiyel

PCV’nin PD-L1 inhibisyonuyla kombine edilmesi anti-tümör yanıtı daha da güçlendirebilir

PCV, tümöre spesifik neoantijenler üzerinde odaklanan bireyselleştirilmiş bir yaklaşım yoluyla tümör mikroçevresinde T hücresi hazırlığını ve aktivasyonunu arttırır. Ancak herhangi bir immün yanıtta olduğu gibi, adaptif immün direnç ortaya çıkabilir. PCV ile yapılan araştırmalarda, neoantijene spesifik T hücresi alt-gruplarının PD-1 pozitif olduğu saptanmış ve aşı uygulamasından sonraki lezyonların T hücrelerini deaktive edebilen PD-L1‘i arttırdığı gösterilmiştir.^3,5,8

• PD-L1 inhibisyonu bu adaptif immün direnci ortadan kaldırabilir³
• PCV’nin PD-L1 inhibisyonuyla kombinasyon halinde kullanımı kanser immünite döngüsünün birkaç yönünü düzeltebilir ve anti-kanser immün yanıtı güçlendirebilir^3,8

PD-L1=programlı ölüm ligandı ¹.

Roche, PD-L1 inhibisyonuyla kombinasyon halinde PCV kullanımını aktif olarak araştırmaktadır¹¹