Medikaynak Search
Üye Ol Üye Giriş
Medikaynak Menü
Üye Olun / Giriş Yapın Medikaynak Icon
KANSER İMMÜNOLOJİSİ
MDM2'yi Keşfedin

MDM2-TP53 yolağı: Kanserde sıklıkla bozulan tümör baskılayıcı bir yolak.1

p53 nedir?

Anormal murin double minute 2 (MDM2) ekspresyonu tümör proteini p53'ü (TP53) ve tümör baskılayıcı fonksiyonlarını sınırlayarak hücreleri onkogenik mutasyonlara ve dönüşüme daha duyarlı hale getirir.2-4

TP53: Genomun koruyucusu

Kansere neden olabilen zararlı mutasyonlara karşı koruma sağlamak için, insan hücreleri genom bütünlüğünün korunmasına yardımcı olacak güçlü mekanizmalar geliştirmiştir. Tümör baskılayıcı gen olarak sınıflandırılan TP53 proteini, genom mutasyonunu önleyerek stabilitenin korunmasında benzersiz bir rol oynar. TP53 tümör baskılayıcı gen hücresel geçiş denetlisi olarak, hipoksi ya da DNA hasarı gibi onkogenik stres faktörlerine karşı verilen koruyucu hücresel yanıtları koordine eder.5-7 TP53 geni, spesifik DNA dizilimlerine bağlanarak, diğer tümör baskılayıcı proseslerin yanı sıra hücre döngüsünü durdurmanın, DNA hasarı onarımının ve apoptozun başlamasına yardımcı olan çeşitli hedef genlerin transkripsiyonuna yol açar.8-13

MDM2: TP53'ün negatif düzenleyicisi

TP53 aktivitesi, primer negatif düzenleyicisi olan MDM2 tarafından sıkı bir kontrol altında tutulur. Stres olmadığında, MDM2 proteini TP53'ün transaktivasyon bölgesine bağlanır ve böylece DNA'ya bağlanmasını önler ve TP53'ü proteazomal yıkım için işaretler. MDM2-TP53 etkileşimi bu yolla TP53 fazlalığını ve TP53 aracılı tümör baskılayıcı fonksiyonları sınırlar.2-4,8,14-17

Anormal MDM2, TP53 aracılı tümör baskılamasını sınırlandırır

MDM2, pek çok kanserde TP53 disfonksiyonuna yol açar. Akut miyeloid lösemiyi de (AML) içeren çeşitli hematolojik kanserler ve bazı solid tümörlerde, belirli bazı TP53 düzenleyici proteinlerin anormal aktivitesinden kaynaklanan TP53 disfonksiyonu vardır. MDM2, bu türden önemli bir düzenleyici proteindir.18-20 Anormal MDM2 ekspresyonuna neden olan mutasyonlar, TP53'ün tümör baskılayıcı fonksiyonunu kaybetmesine yol açarak normal hücreleri onkogenik mutasyonlara, dönüşüme ve ardından tümör büyümesine daha duyarlı hale getirebilir.2-4 Klinik öncesi veriler, MDM2 ve TP53 etkileşimini bloke etmenin hem aşırı MDM2 eksprese eden hem de yabanıl tip tümör hücresi serilerinde apoptozu tetikleyebildiğini göstermiştir.18,21

Referanslar

  1. Nag S, Qin J, Srivenugopal KS, Wang M, Zhang R. J Biomed Res. 2013;27:254-271. PMID: 23885265
  2. Bond GL, Hu W, Bond EE, et al. Cell. 2004;119:591-602. PMID: 15550242
  3. Oliner JD, Pietenpol JA, Thiagalingam S, Gyuris J, Kinzler KW, Vogelstein B. Nature. 1993;362:857-860. PMID: 8479525
  4. Kussie PH, Gorina S, Marechal V, et al. Science. 1996;274:948-953. PMID: 8875929
  5. Vogelstein B, Lane D, Levine AJ. Nature. 2000;408:307-310. PMID: 11099028
  6. Koumenis C, Alarcon R, Hammond E, et al. Mol Cell Biol. 2001;21:1297-1310. PMID: 11158315
  7. Shieh SY, Ikeda M, Taya Y, Prives C. Cell. 1997;91:325-334. PMID: 9363941
  8. Van Nguyen T, Puebla-Osorio N, Pang H, Dujka ME, Zhu C. J Exp Med. 2007;204:1453-1461. PMID: 17535972
  9. Sablina AA, Budanov AV, Ilyinskaya GV, Agapova LS, Kravchenko JE, Chumakov PM. Nat Med. 2005;11:1306-1313. PMID: 16286925
  10. Shi D, Gu W. Genes Cancer. 2012;3:240-248. PMID: 23150757
  11. Vassilev LT. Trends Mol Med. 2007;13:23-31. PMID: 17126603
  12. Momand J, Jung D, Wilczynski S, Niland J. Nucleic Acids Res. 1998;26:3453-3459. PMID: 9671804
  13. Tan BX, Khoo KH, Lim TM, Lane DP. Oncotarget. 2014;5:933-943. PMID: 24659749
  14. Vu BT, Vassilev L. Curr Top Microbiol Immunol. 2011;348:151-172. PMID: 21046355