ÜYE OL ÜYE GİRİŞ
ÜYE OLUN / GİRİŞ YAPIN
RxMediaPharma
KANSER İMMÜNOLOJİSİ

FOXO=Forkhead box O;
GSK3=glikojen sentaz kinaz 3;
mTORC=memeli rapamisin hedefi kompleksi;
PDK1=fosfoinositide bağımlı kinaz-1;
PI3K=fosfatidilinositol 3-kinaz;
PI4,5P2=fosfatidilinositol 4,5-bisfosfat;
PIP3=fosfatidilinositol 3,4,5-trisfosfat;
PTEN=fosfataz ve tensin homoloğu;
RTK=reseptör tirozin kinaz.

Üç fosfatidilinositol 3-kinaz (PI3K) sınıfından her birinin kendine ait substrat spesifikliği, doku dağılımı ve etki mekanizması vardır.3-5 Sınıf I PI3K’ler, AKT aktivasyonuna aracılık eden fosfatidilinositol 3,4,5-trifosfatı (PIP3) oluşturmak üzere fosfatidilinositol 4,5-bisfosfatı (PI4,5P2) fosforile eder.2

Tüm hücre tiplerinde mevcut olan Sınıf I PI3K’ler 4 izoform içerir: p110α, p110β, p110δ ve p110γ.1,6 Hücre kaynağına bağlı olarak farklı fonksiyonlar görmelerine (ör. p110δ ve p110γ’nın fonksiyonları temel olarak lökositlerle sınırlıdır) karşın, bu 4 izoformun aktivasyonu, pleckstrin homoloji (PH) bölgesine bağlanarak membranda toplanma yoluyla AKT aktivasyonuna aracılık eden PIP3 üretimine yol açar.1,2

Çeşitli kanser tiplerinde p110α’da somatik mutasyonlar olduğu belirlenmiştir.5 Bu mutasyonlar kinaz aktivitesini arttırmakta ve dönüşüme katkıda bulunmaktadır.7 p110α’yı kodlayan gen fosfoinositid-3-kinaz, katalitik, alfa polipeptiddeki (PIK3CA) mutasyonlar çeşitli farklı kanser tiplerinde yaygındır ve bu da PIK3CA‘yı en yaygın olarak mutasyona uğrayan onkogen haline getirmektedir.4

PIK3CA mutasyonu prevalansının yüksek olduğu kanser tipleri kolorektal kanser ve uterus ve meme kanserlerini içerir.8 İleri evre prostat kanseri hastalarının çoğunda PIK3CA sinyal iletim yolağı değişikliğe uğrar ve biallelik tümör supresör fosfat ve tensin homologu (PTEN) kaybı en yaygın somatik mutasyondur.9

PI3K inhibisyonu onkogenik reseptör tirozin kinazlar (RTK), PI3K mutantları ve/veya PTEN fonksiyon kaybı yoluyla aktive olan tümör büyümesini bloke edebilir. İnhibisyon stratejileri adenozin trifosfatla (ATP) yarışan pan-PI3K selektif inhibitörleri, izoforma spesifik PI3K inhibitörlerini ve izoforma spesifik PI3K mutasyonlarını hedefleyen inhibitörleri içermektedir.4,10

Referanslar

  1. Jean S, Kiger AA. J Cell Sci. 2014;127:923-928. PMID: 24587488
  2. Manning BD, Toker A. Cell. 2017;169:381-405. PMID: 28431241
  3. Cantrell DA. J Cell Sci. 2001;114:1439-1445. PMID: 11282020
  4. Gabelli SB, Mandelker D, Schmidt-Kittler O, Vogelstein B, Amzel LM. Biochim Biophys Acta. 2010;1804:533-540. PMID: 19962457
  5. Thorpe LM, Yuzugullu H, Zhao JJ. Nat Rev Cancer. 2015;15:7-24. PMID: 25533673
  6. Foukas LC, Berenjeno IM, Gray A, Khwaja A, Vanhaesebroeck B. Proc Natl Acad Sci U S A. 2010;107:11381-11386. PMID: 20534549
  7. Liu P, Cheng H, Roberts TM, Zhao JJ. Nat Rev Drug Discov. 2009;8:627-644. PMID: 19644473
  8. National Cancer Institute. GDC data portal. https://portal.gdc.cancer.gov/. Data released August 23, 2018. Accessed September 12, 2018.
  9. Statz CM, Patterson SE, Mockus SM. Targ Oncol. 2017;12:47-59. PMID: 27503005
  10. Rodon J, Dienstmann R, Serra V, Tabernero J. Nat Rev Clin Oncol. 2013;10:143-153. PMID: 23400000