PI3K'yi Keşfedin

FOXO=Forkhead box O;
GSK3=glikojen sentaz kinaz 3;
mTORC=memeli rapamisin hedefi kompleksi;
PDK1=fosfoinositide bağımlı kinaz-1;
PI3K=fosfatidilinositol 3-kinaz;
PI4,5P₂=fosfatidilinositol 4,5-bisfosfat;
PIP₃=fosfatidilinositol 3,4,5-trisfosfat;
PTEN=fosfataz ve tensin homoloğu;
RTK=reseptör tirozin kinaz.

Farklı hücre fonksiyonlarını etkileyen çok önemli bir yolak¹

PI3K/AKT sinyal iletim yolağı hücre büyümesi, proliferasyonu, metabolizması, motilitesi, sağkalımı ve apoptozunu içeren normal hücresel süreçlerin anahtar düzenleyicisidir. PI3K/AKT yolağının anormal aktivasyonu, insanlardaki pek çok kanserde tümör hücrelerinin sağkalımını ve proliferasyonunu destekler.^1,2

Bu sinyal iletim yolağında rol oynayan anahtar moleküller

Fosfatidilinositol 3-kinaz (PI3K), protein kinaz B (PKB) olarak da bilinen serin/treonin protein kinaz ATK ve memeli rapamisin hedefi (mTOR), bu yolak kapsamında yer alan 3 majör düğüm noktasıdır. Bunlar tipik olarak tirozin kinazların ve hormonlar ve mitojenik faktörler gibi diğer reseptör moleküllerin yukarı yönlü sinyal iletimi yoluyla aktive olur.³

PI3K‘ların 3 sınıfı vardır ve Sınıf I, kanserde büyük oranda etki gösterir.^4,5 Sınıf I PI3K’lar, reseptör tirozin kinazlar (RTK) ya da G-proteini kenetli reseptörler (GPCR) yoluyla aktive edilir ve bunların temel rolü fosfatidilinositol 4,5bisfosfatı (PI4,5P₂) fosfatidilinositol 3,4,5-trisfosfata (PIP₃) dönüştürmektir. Yolağın önemli düğüm noktası olan AKT, PIP tarafından plazma membranına alınmasından sonra aktive olur.₃ PI3K yolağının aşağı yönünde etki göstererek hücre sağkalımı, proliferasyonu ve büyümesini içeren hücre proseslerini düzenler.^5,6 mTOR, yolağın anahtar proteinidir ve AKT’nin hem yukarı hem de aşağı yönünü etkiler.⁷ mTOR, rapamisin hedefi kompleksi (TORC) 1 ve TORC2 olmak üzere 2 farklı multiprotein komplekste aktiftir ve hücre büyümesi, proliferasyonu, anjiyogenezi ve diğer hücresel sonuçlar için gerekli olan protein sentezini düzenler.^7,8

PI3K/AKT yolağı ve kanser

Anormal PI3K/AKT aktivasyonu tümör progresyonuna ve tedaviye karşı dirence yol açar ^9,10

PI3K/AKT sinyal iletim yolağı hücre sağkalımını ve proliferasyonunu düzenler.¹¹ Yolağın anormal aktivasyonu meme, akciğer, endometriyum ve prostat da dahil olmak üzere insanlardaki pek çok kanserde yaygın olarak gözlenir.^6,9,10,12

Bu yolağın aktivitesindeki artış sıklıkla tümör progresyonuyla ve kanser tedavilerine karşı dirençle bağlantılıdır.^9,10 PI3K/AKT yolağının aktivasyonu de novo olarak etki göstermiş ve çeşitli tümör tiplerinde hedefe yönelik tedavilere karşı tedavi direnci kazandırmıştır.¹³

Kemoterapötik ajanlar, edinilmiş direnç gelişimine katkıda bulunan PI3K/AKT yolağının aktivitesini modüle edebilir.²

Anormal aktivasyon yolağın anahtar bileşenlerindeki moleküler değişikliklerden kaynaklanabilir.⁹ PI3K, AKT ya da mTOR’deki değişiklikler, transgenik farede hücre serisi dönüşümüne ve tümör oluşumuna neden olabilir.¹⁴ Klinik öncesi çalışmalarda PI3K’nın işlevsiz hale getirilmesi onkogenik dönüşümü bloke etmiştir.⁴ AKT veya mTOR’nin işlevsiz hale getirilmesi ya da supresyonu, hayvan modellerinde tümörün büyümesi ve invazivliğini inhibe etmiştir.^15,16