PI3K'yi Keşfedin
PI3K/AKT
yolağını anlamak
Farklı hücre fonksiyonlarını etkileyen çok önemli bir yolak1

FOXO=Forkhead box O;
GSK3=glikojen sentaz kinaz 3;
mTORC=memeli rapamisin hedefi kompleksi;
PDK1=fosfoinositide bağımlı kinaz-1;
PI3K=fosfatidilinositol 3-kinaz;
PI4,5P2=fosfatidilinositol
4,5-bisfosfat;
PIP3=fosfatidilinositol 3,4,5-trisfosfat;
PTEN=fosfataz ve tensin homoloğu;
RTK=reseptör tirozin kinaz.
Farklı hücre fonksiyonlarını etkileyen çok önemli bir yolak1
PI3K/AKT sinyal iletim yolağı hücre büyümesi, proliferasyonu, metabolizması, motilitesi, sağkalımı ve apoptozunu içeren normal hücresel süreçlerin anahtar düzenleyicisidir. PI3K/AKT yolağının anormal aktivasyonu, insanlardaki pek çok kanserde tümör hücrelerinin sağkalımını ve proliferasyonunu destekler.1,2
Bu sinyal iletim yolağında rol oynayan anahtar moleküller
Fosfatidilinositol 3-kinaz (PI3K), protein kinaz B (PKB) olarak da bilinen serin/treonin protein kinaz ATK ve memeli rapamisin hedefi (mTOR), bu yolak kapsamında yer alan 3 majör düğüm noktasıdır. Bunlar tipik olarak tirozin kinazların ve hormonlar ve mitojenik faktörler gibi diğer reseptör moleküllerin yukarı yönlü sinyal iletimi yoluyla aktive olur.3
PI3K‘ların 3 sınıfı vardır ve Sınıf I, kanserde büyük oranda etki gösterir.4,5 Sınıf I PI3K’lar, reseptör tirozin kinazlar (RTK) ya da G-proteini kenetli reseptörler (GPCR) yoluyla aktive edilir ve bunların temel rolü fosfatidilinositol 4,5bisfosfatı (PI4,5P2) fosfatidilinositol 3,4,5-trisfosfata (PIP3) dönüştürmektir. Yolağın önemli düğüm noktası olan AKT, PIP tarafından plazma membranına alınmasından sonra aktive olur.3 PI3K yolağının aşağı yönünde etki göstererek hücre sağkalımı, proliferasyonu ve büyümesini içeren hücre proseslerini düzenler.5,6 mTOR, yolağın anahtar proteinidir ve AKT’nin hem yukarı hem de aşağı yönünü etkiler.7 mTOR, rapamisin hedefi kompleksi (TORC) 1 ve TORC2 olmak üzere 2 farklı multiprotein komplekste aktiftir ve hücre büyümesi, proliferasyonu, anjiyogenezi ve diğer hücresel sonuçlar için gerekli olan protein sentezini düzenler.7,8
PI3K/AKT yolağı ve kanser
Anormal PI3K/AKT aktivasyonu tümör progresyonuna ve tedaviye karşı dirence yol açar 9,10
PI3K/AKT sinyal iletim yolağı hücre sağkalımını ve proliferasyonunu düzenler.11 Yolağın anormal aktivasyonu meme, akciğer, endometriyum ve prostat da dahil olmak üzere insanlardaki pek çok kanserde yaygın olarak gözlenir.6,9,10,12
Bu yolağın aktivitesindeki artış sıklıkla tümör progresyonuyla ve kanser tedavilerine karşı dirençle bağlantılıdır.9,10 PI3K/AKT yolağının aktivasyonu de novo olarak etki göstermiş ve çeşitli tümör tiplerinde hedefe yönelik tedavilere karşı tedavi direnci kazandırmıştır.13
Kemoterapötik ajanlar, edinilmiş direnç gelişimine katkıda bulunan PI3K/AKT yolağının aktivitesini modüle edebilir.2
Anormal aktivasyon yolağın anahtar bileşenlerindeki moleküler değişikliklerden kaynaklanabilir.9 PI3K, AKT ya da mTOR’deki değişiklikler, transgenik farede hücre serisi dönüşümüne ve tümör oluşumuna neden olabilir.14 Klinik öncesi çalışmalarda PI3K’nın işlevsiz hale getirilmesi onkogenik dönüşümü bloke etmiştir.4 AKT veya mTOR’nin işlevsiz hale getirilmesi ya da supresyonu, hayvan modellerinde tümörün büyümesi ve invazivliğini inhibe etmiştir.15,16
Referanslar
- Porta C, Paglino C, Mosca A. Front Oncol. 2014;4:64. PMID: 24782981
- Huang WC, Hung MC. J Formos Med Assoc. 2009;108:180-194. PMID: 19293033
- Ruggero D, Sonenberg N. Oncogene. 2005;24:7426-7434. PMID: 16288289
- Liu P, Cheng H, Roberts TM, Zhao JJ. Nat Rev Drug Discov. 2009;8:627-644. PMID: 19644473
- Manning BD, Toker A. Cell. 2017;169:381-405. PMID: 28431241
- Myers AP, Cantley LC. Sci Transl Med. 2010;2:48ps45. PMID: 20826838
- Slomovitz BM, Coleman RL. Clin Cancer Res. 2012;18:5856-5864. PMID: 23082003
- Hung CM, Garcia-Haro L, Sparks CA, Guertin DA. Cold Spring Harb Perspect Biol. 2012;4:a008771. PMID: 23124837
- Sarris EG, Saif MW, Syrigos KN. Pharmaceuticals. 2012;5:1236-1264. PMID: 24281308
- Morgan TM, Koreckij TD, Corey E. Curr Cancer Drug Targets. 2009;9:237-249. PMID: 19275762
- Fumarola C, Bonelli MA, Petronini PG, Alfieri RR. Biochem Pharmacol. 2014;90:197-207. PMID: 24863259
- Liu H, Zhang L, Zhang X, Cui Z. Onco Targets Ther. 2017;10:2865-2871. PMID: 28652768
- LoRusso PM. J Clin Oncol. 2016;34:3803-3815. PMID: 27621407
- Rodon J, Dienstmann R, Serra V, Tabernero J. Nat Rev Clin Oncol. 2013;10:143-153. PMID: 23400000
- Cheng JQ, Lindsley CW, Cheng GZ, Yang H, Nicosia SV. Oncogene. 2005;24:7482-7492. PMID: 16288295
- Statz CM, Patterson SE, Mockus SM. Targ Oncol. 2017;12:47-59. PMID: 27503005