Medikaynak Search
Üye Ol Üye Giriş
Medikaynak Menü
Üye Olun / Giriş Yapın Medikaynak Icon
KANSER İMMÜNOLOJİSİ
TIGIT'i Keşfedin

TIGIT, T hücresi kaynaklı immün yanıtların düzenlenmesinde rol oynayan bir inhibitör reseptördür

T hücresi immünoglobin ve immünoreseptör tirozin bazlı inhibitör motifi (TIGIT), aktive olmuş T hücrelerini, düzenleyici T hücrelerini (Treg), bellek T hücrelerini ve doğal katil (NK) hücreleri içeren lenfositlerde eksprese edilir.1,2

TIGIT, primer olarak CD155 adı da verilen ligandı poliovirüs reseptörüne (PVR) bağlanır.

  • PVR dendritik hücreler (DC), fibroblastlar, endotelyal hücreler ve bazı tümör hücrelerinde yüksek düzeyde eksprese edilir.1-3

Ko-reseptörü CD226 lenfositleri aktive ederken, TIGIT lenfositleri inhibe eder

Lenfositler üzerinde gösterdikleri karşıt etkiler yoluyla immün dengeyi korumak için hem TIGIT ve hem de ko-reseptörü CD226 PVR'ye bağlanır.1

Kanserdeki Rolü

Tümörler, anormal TIGIT ekspresyonunu bir immün kaçış yöntemi olarak kullanabilir.

TIGIT; melanom, kolon, meme, akciğer ve böbrek kanserini de içeren pek çok solid tümör tipinde tümör infiltrasyonu olan lenfositlerde eksprese edilir.2,3,8,9

  • Fare modellerinde, TIGIT ekspresyonunun periferik lenfoid organlarda rölatif olarak düşük, ancak tümör dokusunda son derece artmış olduğu saptanmıştır ve bu da, TIGIT'nin tümör mikroçevresinde immün yanıtları doğrudan düzenlediğini göstermektedir.

TIGIT, birkaç doğrudan ve dolaylı mekanizma aracılığıyla tümör mikroçevresinde anti-tümör immün yanıtın baskılanmasında anahtar bir rol oynar.3

TIGIT, CD226'nın bağlanmasıyla yarışmaya girerek T hücreleri ve NK hücreleri doğrudan inhibe eder.1,2

TIGIT ve CD226, ligandları olan PVR'ye bağlanmak için doğrudan yarışma halindedir. Ancak klinik öncesi araştırmalarda TIGIT'nin PVR'ye bağlanma afinitesinin CD226'ya kıyasla 100 kat daha yüksek olduğu gösterilmiştir.1,2,11

  • TIGIT ve CD226'nın her ikisi de birlikte eksprese edildiğinde, TIGIT etkili bir biçimde CD226'nın PVR ile etkileşimini bloke eder ya da CD226'nın homodimerizasyonunu engeller

Bu nedenle tümör mikroçevresinde eksprese edildiğinde TIGIT, T hücreleri ve NK hücrelerin tümör hücrelerini öldürmesini engeller.2

  • TIGIT, CD8+ T hücresinin efektör fonksiyonunu doğrudan inhibe ederek T hücresi aktivasyonunu ve proliferasyonunu baskılayabilir.2,6,7,9,10
  • TIGIT, NK hücrenin efektör fonksiyonunu inhibe ederek başlangıçta tümör hücresi ölümünü ve ardından kanser hücresi antijenlerinin salımını önleyebilir.2,4

TIGIT, anti-tümör immün yanıtı başka mekanizmalar aracılığıyla da inhibe eder.1,2

  • TIGIT immünosupresif dendritik hücreleri indükleyebilir.
    • T hücrelerindeki TIGIT dendiritik hücrenin ko-stimülatör yeteneklerini baskılayarak kanser antijeni sunumunun azalmasına ve IL-10 gibi anti-enflamatuvar sitokinlerin artışına yol açabilir.1,2
  • TIGIT, T hücrelerinin hazırlığı ve farklılaşmasını etkileyebilir.
    • TIGIT eksprese eden Treg hücreleri ya da PVR ile stimüle edilen miyeloid hücreler CD8+ T hücrelerinin efektör fonksiyonunu baskılayabilir ya da CD4+ T hücrelerinin polarizasyonunda sapma oluşturabilir.2

TIGIT Yolağının Hedeflenmesi

TIGIT aracılı T hücresi inhibisyonunun blokajı anti-tümör immün yanıtın yeniden başlamasına yardımcı olabilir

TIGIT yolağının inhibisyonu immünosupresif sinyal iletimini bloke edebilir ve ayrıca CD226 yolağının T hücresi aktive edici fonksiyonlarını tekrar kazanmasına olanak sağlayabilir.2,9,11

  • Farelerde TIGIT eksikliği hem melanom hem de kolon karsinomunun büyümesini anlamlı ölçüde geciktirmiş ve tümöre infiltrasyonu olan CD8+ lenfositlerin proliferasyonunda artışa yol açmıştır

Kombinasyonların Taşıdığı Potansiyel

TIGIT yolağının PD-L1 ile birlikte hedeflenmesi kanser immünitesinin düzelmesi üzerinde sinerjik bir etki gösterebilir.

Tümörlerin immün yanıttan kaçmak için birkaç mekanizma kullanması nedeniyle, uygun anti-tümör T hücresi aktivitesini yeniden oluşturmaya yönelik immünoterapi hedeflerinin kombinasyonunu içeren bir yaklaşım terapötik yarar sağlayabilir.12,13

TIGIT ve PD-L1 yolaklarının kombinasyon halinde inhibe edilmesi, tümör hücrelerine karşı T hücresi aktivitesinin harekete geçirilmesi açısından sinerjik bir etki gösterebilir.2,8,11

  • Klinik öncesi veriler, TIGIT ve PD-L1 yolaklarının her ikisini de içeren ikili blokajın T hücresi yorgunluğunu ortadan kaldırabildiğini ve sitotoksik T hücresi efektör fonksiyonunu düzeltebildiğini göstermektedir.
  • Tek başına uygulanan TIGIT ya da PD-L1 blokajı sitotoksik T hücresi efektör fonksiyonunun arttırılması için yeterli olmasına karşın, son derece supresif olan tümör mikroçevrelerinde sitotoksik T hücrelerinin potensini eski durumuna getirmek için her iki reseptörün de bloke edilmesi gereklidir.

Referanslar