Medikaynak Search
Üye Ol Üye Giriş
Medikaynak Menü
Üye Olun / Giriş Yapın Medikaynak Icon
Medikaynak Rxmediapharma
KANSER İMMÜNOLOJİSİ

VEGF'yi Keşfedin

VEGF yolağı


güçlü bir


anjiyogenez indükleyicidir1

VEGF (vasküler endotelyal büyüme faktörü), çok fonksiyonlu bir sitokin ve aynı zamanda vasküler endotelyal hücre büyümesi, sağkalımı ve proliferasyonunu stimüle eden PDGF (trombosit kökenli büyüme faktörü) süper ailesinin üyesidir.1-3

Hücreler, vaskülogenezi ve anjiyogenezi stimüle etmek için VEGF salgılar3

VEGF, aşağıda belirtilen yollarla kan damarı oluşumunu teşvik eder4

  • Plazma proteinlerine mikrovasküler hücre permeabilitesinin artışı
  • Endotelyal hücre bölünmesi ve göçünün indüklenmesi
  • Yaşlanmanın ortadan kaldırılması
  • Endotelyal hücrelerin apoptozdan korunması

VEGF çeşitli normal fizyolojik fonksiyonlarda anahtar rol oynar5

VEGF, in utero koşullarda, fiziksel aktivite ya da yaralanmadan sonra veya hematolojik blokajları geçmek için kan damarı büyümesini stimüle edilmesi açısından gereklidir.5

Kanserdeki Rolü

Aşırı VEGF ekspresyonu anjiyogenezi teşvik eder ve kanser immünite döngüsünün bozulmasına yol açar1,6,7

VEGF, tümörün büyümesi ve metastazını yönlendirmek için gereken kanı sağlayarak tümör gelişiminde önemli bir rol oynayabilir.2

  • Akciğer kanseri ve renal hücreli karsinom da dahil olmak üzere lenfomalar ve solid kanserlerin çoğunda aşırı VEGF ekspresyonu söz konusudur
  • Artan VEGF düzeyleri pek çok tümör tipinde kötü klinik sonuçlarla bağlantılıdır

Aşırı VEGF ekspresyonu anjiyogenik etkilerinin yanı sıra kanser immünite döngüsündeki birkaç basamağı aksatarak tümörlerin anti-tümör immün yanıttan kaçmasına yardımcı olur1,6,7

VEGF dendritik hücre olgunlaşmasını inhibe eder

VEGF, olgunlaşmamış dendritik hücrelerde spesifik yolakların aktivasyonunu sınırlayarak dendritik hücre olgunlaşmasını inhibe eder

  • Bu durum dendritik hücrelerin fonksiyonel olgunlaşmasını önler ve T hücresi hazırlığı ve aktivasyonunun etkisiz kalmasına yol açabilir

VEGF T hücrelerinin tümöre infiltrasyonunu bozabilir6,7

VEGF ekspresyonu endotelyal hücrelerdeki hücre adhezyon moleküllerini azaltabilir4,6,8

  • Bu, T hücrelerinin endotele adhezyonunu sınırlandırarak T hücrelerinin tümör mikroçevresine infiltrasyonunu engeller

VEGF aracılı anjiyogenez de, yapısal bir T hücresi infiltrasyonu inhibitörü olarak etki gösteren disfonksiyonel vaskülatüre yol açar.9

VEGF immünosupresif tümör mikroçevresini teşvik eder6,10

VEGF ayrıca miyeloid kökenli supresör hücre birikimini ve düzenleyici T hücresi proliferasyonunu tetikleyerek immünosupresif tümör mikroçevresini teşvik eder.6,10

  • Bu durum sonuç olarak tümör mikroçevresinde sitotoksik T hücresi aktivasyonunu ve proliferasyonunu ve ardından kanser hücrelerinin T hücreleri tarafından tanınmasını önler

VEGF’nin Hedeflenmesi

VEGF inhibisyonu bu immün kaçış mekanizmalarının üstesinden gelebilir

VEGF inhibisyonu, aşırı VEGF eksprese eden tümörlerde vasküler normalizasyonun desteklenmesine yönelik iyi bilinen bir yaklaşımdır. Buna ek olarak VEGF’nin hedeflenmesi birkaç şekilde kanser immünite döngüsünün düzelmesine yardımcı olabilir.6,11,12

VEGF inhibisyonu dendritik hücre olgunlaşmasına yol açar

VEGF inhibisyonu dendritik hücre olgunlaşmasına yol açarak neoantijenlerin tanınmasını ve ardından T hücrelerinin hazırlanması ve aktivasyonunu teşvik edebilir.

VEGF inhibisyonu, tümör mikroçevresine T hücresi infiltrasyonunu arttırır6,12,13

VEGF yolağının inhibe edilmesi hem vasküler normalizasyona hem de endotelyal hücrelerde hücre adhezyon moleküllerinin ekspresyonunu arttırabilir ve bu da CD8+ T hücresi infiltrasyonuyla sonuçlanır.6

VEGF inhibisyonu tümör mikroçevresinde immünosupresif immün hücrelerin varlığını azaltır10

VEGF yolağının inhibisyonu miyeloid kökenli supresör hücrelerin ve düzenleyici T hücrelerin varlığını azaltarak anti-tümör immün aktiviteyi de destekleyebilir.10

Bu etkiler toplu olarak değerlendirildiğinde, VEGF inhibisyonunun, tümör ortamını immünosupresif yapıdan immün yanıta izin veren bir mikroçevreye dönüştürecek şekilde tekrar programlama açısından rol oynayabildiği görülmektedir.10

Kombinasyonların Taşıdığı Potansiyel

VEGF’nin PD-L1 ile birlikte hedeflenmesi kanser immünitesinin düzelmesi üzerinde sinerjik bir etki gösterebilir7,11

Tümörler immün yanıttan kaçmak için pek çok mekanizma kullanabilir ve bu nedenle terapötik sonuçları düzeltmek için hedeflerin kombinasyonunu içeren bir strateji gereklidir.11

VEGF ve PD-L1 yolaklarının kombinasyon halinde inhibe edilmesi, tümör hücrelerine karşı T hücresi aktivitesinin harekete geçirilmesi açısından sinerjik bir etki gösterebilir.7,11

  • VEGF inhibisyonunun etkileri immün yanıta izin veren ve inflame bir tümör mikroçevresi oluşturabilir ve PD-L1 artışına yol açabilir12
  • PD-L1 ‘in eş zamanlı olarak hedeflenmesi, T hücresi deaktivasyonunu önleyerek tümör hücresinin öldürülmesine yol açabilir11,14
  • Hem VEGF hem de PD-L1’in inhibe edilmesi, renal hücreli karsinomun (RCC) değerlendirildiği bir erken faz araştırmada intratümöral CD8+ T hücresi infiltrasyonunu arttırmış ve tümör boyutunu küçültmüştür13

Roche, akciğer kanseri, renal hücreli karsinom ve hepatosellüler karsinomu da içeren çeşitli tümör tiplerinde hem VEGF hem de PD-L1 yolaklarını hedeflemenin sinerjik potansiyelini aktif olarak araştırmaktadır.

Referanslar

  1. Dvorak HF, Brown LF, Detmar M, Dvorak AM. Vascular permeability factor/vascular endothelial growth factor, microvascular hyperpermeability, and angiogenesis. Am J Pathol. 1995;146:1029-1039. PMID: 7538264
  2. Hicklin DJ, Ellis LM. Role of the vascular endothelial growth factor pathway in tumor growth and angiogenesis. J Clin Oncol. 2005;23:1011-1027. PMID: 15585754
  3. Rini BI, Small EJ. Biology and clinical development of vascular endothelial growth factor—targeted therapy in renal cell carcinoma. J Clin Oncol. 2005;23:1028-1043. PMID: 15534359
  4. Dvorak HF. Vascular permeability factor/vascular endothelial growth factor: a critical cytokine in tumor angiogenesis and a potential target for diagnosis and therapy. J Clin Oncol. 2002;20:4368-4380. PMID: 12409337
  5. Maharaj ASR, D’Amore PA. Roles for VEGF in adults. Microvasc Res. 2007;74:110-113. PMID: 17532010
  6. Terme M, Colussi O, Marcheteau E, Tanchot C, Tartour E, Taieb J. Modulation of immunity by antiangiogenic molecules in cancer. Clin Dev Immunol. 2012;2012:492920. doi:10.1155/2012/492920. PMID: 23320019
  7. Kim JM, Chen DS. Immune escape to PD-L1/PD-1 blockade: seven steps to success (or failure). Ann Oncol. 2016;27:1492-1504. PMID: 27207108
  8. Jacobsen J, Grankvist K, Rasmuson T, Bergh A, Landberg G, Ljungberg B. Expression of vascular endothelial growth factor protein in human renal cell carcinoma. BJU Int. 2004;93:297-302. PMID: 14764126
  9. Turley SJ, Cremasco V, Astarita JL. Immunological hallmarks of stromal cells in the tumor microenvironment. Nat Rev Immunol. 2015;15(11):669-682. PMID: 26471778
  10. Voron T, Colussi O, Marcheteau E, et al. VEGF-A modulates expression of inhibitory checkpoints on CD8+ T cells in tumors. J Exp Med. 2015;212:139-148. PMID: 25601652
  11. Chen DS, Mellman I. Elements of cancer immunity and the cancer-immune set point. Nature. 2017;541:321-330. PMID: 28102259
  12. Liu XD, Hoang A, Zhou L, et al. Resistance to antiangiogenic therapy is associated with an immunosuppressive tumor microenvironment in metastatic renal cell carcinoma. Cancer Immunol Res. 2015;3:1017-1029. PMID: 26014097
  13. J.J. Wallin, J.C. Bendell, R. Funke, et. al. Nature Communications 7 (2016) 12624. PMID: 27571927
  14. Chen DS, Mellman I. Oncology meets immunology: the cancer-immunity cycle. Immunity. 2013;39:1-10. PMID: 23890059