Yandex Metrica
MENÜ
arama yap

ACTEMRA 162 mg/0.9 mL S.C. Kısa Ürün Bilgisi

Bu ilaç ek izlemeye tabidir. Bu üçgen yeni güvenlilik bilgisinin hızlı olarak belirlenmesini sağlayacaktır. Sağlık mesleği mensuplarının şüpheli advers reaksiyonları TÜFAM’a bildirmeleri beklenmektedir. Bakınız Bölüm 4.8 Advers reaksiyonlar nasıl raporlanır?

1.    BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI                                             

ACTEMRA 162 mg/0.9 mL S.C. enjeksiyonluk çözelti içeren kullanıma hazır enjektö 

Steril 

2.    KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM

0,9 mL  enjeksiyonluk çözelti içeren her bir kullanıma hazır enjektör

Etkin madde: 

Tosilizumab*              162 mg 

*: Çin hamster over (CHO) hücrelerinde rekombinant DNA teknolojisiyle üretilen, insan interlökin-6 (IL-6) reseptörüne karşı hümanize IgG1 monoklonal antikorudur.

 Yardımcı maddeler için 6.1’e bakınız.

3.    FARMASÖTİK FORM

Enjeksiyonluk çözelti

Renksiz veya açık sarı renkte çözelti.

4.    KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1    Terapötik endikasyonlar

ACTEMRA’nın, orta veya ileri derecede aktif romatoid artriti bulunan, bir veya daha fazla hastalığı modifiye edici antiromatizmal ilaç (DMARD) tedavisine karşı veya bir veya daha fazla tümör nekrozis faktör (TNF) inhibitör tedavisine karşı hastalığı aktif kalan veya bu tedavilere intoleransı olan erişkin hastalarda kullanımı endikedir. ACTEMRA tek başına veya metotreksatla (MTX) ve/veya diğer DMARD’larla kombinasyon halinde kullanılabilir. 

ACTEMRA’nın metotreksatla kombine olarak kullanıldığında X-ray ile ölçülebilir şekilde eklem hasarı progresyon hızını azalttığı ve fiziksel fonksiyonlarda iyileşme sağladığı gösterilmiştir.  

ACTEMRA, erişkin hastalarda Dev Hücreli Arterit (DHA) tedavisinde endikedir.

4.2    Pozoloji ve uygulama şekli

ACTEMRA subkutan formülasyonu tek kullanımlık bir kullanıma hazır enjektör ve buna bağlı iğne güvenlik mekanizması ile uygulanır. Tedavi, Romatoid Artrit ve/veya Dev Hücreli Arterit konusunda uzman bir doktor gözetiminde başlatılmalı ve devam ettirilmelidir. İlk enjeksiyon kalifiye bir sağlık çalışanının gözetiminde uygulanmalıdır. Ancak hekim uygun gördüğünde, gerektiğinde medikal açıdan doktor tarafından izlenmesini kabul etmesi ve uygun enjeksiyon tekniklerini öğrenmesi durumunda, hasta ACTEMRA’yı kendi kendine uygulayabilir. 

ACTEMRA IV tedavisinden SC uygulamaya geçen hastalar, ilk SC dozunu bir sonraki planlanan IV dozu yerine kalifiye bir sağlık çalışanının gözetiminde almalıdır.

Başka herhangi bir biyolojik ürün ile değiştirilmesi için reçete eden doktorun onayı gereklidir. 

Pozoloji, uygulama sıklığı ve süresi:

ACTEMRA subkutan formülasyonu, intravenöz uygulamaya yönelik değildir. 

S.C. formun evde uygulanması için hastanın uygunluğu değerlendirilmelidir ve hastalar bir sonraki dozu uygulamadan önce alerjik reaksiyon semptomları ile karşılaştılarsa, bir sağlık çalışanına bu durumu bildirmeleri konusunda bilgilendirilmelidir. Ciddi alerjik semptomlar gelişirse, hastalar acil tıbbi müdahale istemelidirler (Bkz. bölüm 4.4). 

Romatoid Artrit (RA)

Yetişkin hastalar için önerilen tosilizumab dozu subkutan enjeksiyon halinde verilen haftada bir 162 mg’dır. 

Tosilizumab tek başına veya MTX ve/veya diğer DMARD’lar ile kombinasyon halinde kullanılabilir.

ACTEMRA’nın intravenöz formülasyonundan sabit doz subkutan formülasyonuna geçiş yapan hastalarla ilgili kısıtlı bilgi bulunmaktadır. Haftada bir dozlama aralığı benimsenmelidir. 

ACTEMRA I.V. tedavisinden S.C. tedavisine geçen hastalar, bir sonraki I.V. doz yerine alacakları ilk S.C. dozu kalifiye bir sağlık çalışanının gözetiminde uygulamalıdır. 

Dev Hücreli Arterit (DHA) 

Önerilen dozaj giderek azalan dozda glukokortikoid kürü ile kombinasyon halinde haftada bir kez 162 mg subkutan dozdur. ACTEMRA glukokortikoidler sonlandırıldıktan sonra tek başına kullanılabilir. 

ACTEMRA tedavisi boyunca hastada DHA relapsı meydana gelmesi halinde, reçete eden hekim en iyi tıbbi karar/tedavi kılavuzlarına göre yeniden eşzamanlı glukokortikoid tedavisine başlamayı ve/veya tedavinin dozunu artırmayı (ya da sonlandırılmışsa glukokortikoid tedavisini yeniden başlatmayı) düşünmelidir.

RA ve DHA 

Doz modifikasyon önerileri (bkz. bölüm 4.4 Laboratuvar testleri):

·   Karaciğer enzimi anormallikleri

Laboratuvar Değeri

Modifikasyon

> 1 ila 3 x Normalin Üst Sınırı (NÜS)

Uygunsa, eşzamanlı DMARD’ların (RA) veya immünomodülatör ajanların (DHA) dozu modifiye edilir.

 

Bu aralıktaki kalıcı artışlar için tosilizumab enjeksiyon sıklığı iki haftada bire düşürülür veya ALT/AST normale dönene kadar tosilizumaba ara verilir

Klinik açıdan uygun olduğu şekilde, haftada bir veya iki haftada bir enjeksiyon ile yeniden başlanır

> 3 ila 5 x NÜS

 

< 3 x NÜS elde edene kadar tosilizumab dozlamasına ara verilir ve >1 ila 3x NÜS için yukarıda verilen önerilere uyulur 

 

 

> 3 x NÜS’de kalıcı artışlarda (tekrarlı testlerle doğrulanır, bkz. bölüm 4.4)  tosilizumab kesilir

> 5 x NÜS

Tosilizumab kesilir

·   Düşük mutlak nötrofil sayısı (MNS)

Daha önce ACTEMRA tedavisi görmemiş, mutlak nötrofil sayısı (MNS) 2 x 109/L’den düşük olan hastalarda, tedaviye başlanması önerilmemektedir. 

Laboratuvar Değeri (hücreler x109/L)

Modifikasyon

MNS > 1

Doza devam edilir

MNS 0,5 ila 1

Tosilizumab dozlamasına ara verilir

 

 

MNS > 1x 109/L olduğunda, iki haftada bir tosilizumab enjeksiyonu ile devam edilir ve klinik olarak uygun olduğunda haftada bir enjeksiyona geçilir

MNS < 0,5

Tosilizumab kesilir

·   Düşük trombosit sayısı

 

Laboratuvar Değeri (hücre x 103/mcL)

Modifikasyon

50 ila 100

Tosilizumab dozlamasına ara verilir

 

 

Trombosit sayısı > 100x 103/mikrolitre olduğunda, iki haftada bir tosilizumab enjeksiyonu ile devam edilir ve klinik olarak uygun olduğunda haftada bir enjeksiyona geçilir

< 50

Tosilizumab kesilir

Uygulama şekli: 

Subkutan kullanım içindir.

Hekimleri uygun olduğunu söylediği takdirde hastalar enjeksiyon tekniği konusunda uygun eğitimin ardından, ACTEMRA enjeksiyonunu kendileri uygulayabilirler. Kullanıma hazır enjektörün toplam içeriği (0,9 mL) subkutan enjeksiyon olarak uygulanmalıdır. Önerilen uygulama yerlerine (karın, uyluk ve üst kol) dönüşümlü olarak uygulanmalıdır ve enjeksiyonlar hiçbir zaman benlerin veya izlerin içine veya derinin hassas, bereli, kırmızı, sert veya sağlam olmayan alanlarına yapılmamalıdır.

Kullanıma hazır enjektör çalkalanmamalıdır. 

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek yetmezliği:

Hafif ile orta derecede böbrek yetmezliği olan hastalarda doz ayarlaması gerekli değildir. ACTEMRA ciddi böbrek yetmezliği olan hastalarda çalışılmamıştır (bkz. bölüm 5.2). Bu hastalarda böbrek fonksiyonları dikkatle izlenmelidir. 

Karaciğer yetmezliği:  

ACTEMRA’nın karaciğer yetmezliği olan hastalardaki güvenliliği ve etkililiği çalışılmamıştır, bu nedenle herhangi bir doz önerilememektedir. (bkz. bölüm 4.4).  

Pediyatrik popülasyon: 

ACTEMRA’nın Subkutan formülasyonunun 2 yaş altındaki çocuklardaki güvenliliği ve etkililiği belirlenmemiştir. Herhangi bir veri yoktur.  

Geriyatrik popülasyon: 

65 yaş ve üzeri yaşlı hastalarda doz ayarlaması gerekli değildir. 

4.3    Kontrendikasyonlar 

  • Tosilizumab veya ilacın içerdiği maddelerden herhangi birine karşı aşırı duyarlılığı olduğu bilinen kişilerde kontrendikedir. 
  • Aktif, ciddi enfeksiyonu bulunanlarda kontrendikedir (bkz. bölüm 4.4).

4.4    Özel kullanım uyarıları ve önlemleri 

Enfeksiyonlar

ACTEMRA dahil immünsupresan ilaç kullanan hastalarda ciddi ve bazen ölümcül olabilen enfeksiyonlar bildirilmiştir (bkz. bölüm 4.8). Aktif enfeksiyonu olan hastalarda ACTEMRA tedavisi başlatılmamalıdır. Bir hastada ciddi bir enfeksiyon geliştiği takdirde, enfeksiyon kontrol altına alınana kadar tosilizumab uygulaması kesilmelidir. Hekimlerin, nükseden enfeksiyon hikayesi olan veya hastaları enfeksiyonlara açık hale getirebilen altta yatan sorunları (örn. divertikülit, diyabet ve interstisyel akciğer hastalığı) bulunan hastalarda tosilizumab kullanımını değerlendirirken dikkatli olmaları gerekmektedir. 

Akut faz reaksiyonunun bastırılmasına bağlı olarak akut inflamasyonun belirti ve semptomları azalmış olabileceğinden, orta ila şiddetli romatoid artrit veya dev hücreli arterit için ACTEMRA gibi immünosupresif ajanlarla tedavi gören hastalarda, ciddi enfeksiyonu zamanında saptayabilmek için tetikte olunması önerilmektedir. Bir hastayı potansiyel enfeksiyon bakımından değerlendirirken, tosilizumabin C-reaktif protein, nötrofiller ve enfeksiyonun belirti ve semptomları üzerindeki etkileri göz önünde bulundurulmalıdır. Hızlı değerlendirme ve uygun tedavi yapılabilmesi amacıyla, enfeksiyon oluşumunu gösteren herhangi bir semptom belirdiğinde vakit kaybetmeden bir hekime başvurmaları konusunda hastalar yönlendirilmelidir.

Tüberküloz

Diğer biyolojik tedaviler için önerildiği gibi, tosilizumab tedavisine başlamadan önce tüm hastalarda latent tüberküloz enfeksiyonu taraması yapılmalıdır. Latent tüberkülozu olan hastalara tosilizumab tedavisine başlamadan önce, standart antimikobakteriyel tedavi uygulanmalıdır. Ciddi hastalığı olan veya bağışıklık sistemi baskılanmış hastaların tüberkülin deri testinde ve interferon-gamma TB kan testi sonuçlarında yalancı negatif sonuç alınabileceği riski göz önünde bulundurulmalıdır. 

Hastalar, ACTEMRA ile tedavi sürecinde ya da sonrasında tüberküloz enfeksiyonu semptomları (örn.; devamlı öksürük, kilo kaybı, hafif ateş, vb.) yaşamaları durumunda doktorlarına danışmaları için uyarılmalıdır.  

Viral reaktivasyon

Romatoid artritin biyolojik tedavisi sırasında viral reaktivasyon (örn. Hepatit B virüsü) bildirilmiştir. Hepatit testi pozitif çıkan hastalar tosilizumab’ın klinik çalışmalarına dahil edilmemişlerdir

Divertikülit komplikasyonları

ACTEMRA ile tedavi edilen hastalarda divertikülit komplikasyonları olarak nadiren divertikül perforasyonu olayları rapor edilmiştir. ACTEMRA, önceden intestinal ülserasyon veya divertikülit hikayesi bulunan hastalarda dikkatle kullanılmalıdır. Komplike divertikülit belirtisi olabilecek karın ağrısı, hemoraji, ve/veya ateşle birlikte bağırsak alışkanlığında açıklanamayan değişiklik gibi semptomlar sergileyen hastalar, gastrointestinal perforasyon açısından erken tanı konması için hemen değerlendirmelidir.

Aşırı duyarlılık reaksiyonları 

ACTEMRA ile ilişkili olarak anafilaksi dahil olmak üzere ciddi aşırı duyarlılık reaksiyonları bildirilmiştir (bkz. bölüm 4.8). Pazarlama sonrası dönemde, konkomitan artrit tedavisi gören veya görmeyen, premedikasyon alan veya almayan ve/veya daha önce hipersensitivite reaksiyonu yaşamış ya da yaşamamış, çeşitli tosilizumab dozlarıyla tedavi gören hastalarda, ciddi aşırı duyarlılık reaksiyonları ve anafilaksi görülmüştür. Bu reaksiyonlar, daha önce tosilizumab tedavisi sırasında aşırı duyarlılık reaksiyonu yaşamış hastalarda steroid ve antihistaminik premedikasyonu alsalar bile daha şiddetli olabilir ve potansiyel olarak ölümle sonuçlanabilir. Pazarlama sonrası dönemde, intravenöz tosilizumabla ilişkili olarak ölümle sonuçlanan vakalar raporlanmıştır. Bu olaylar ilk infüzyon kadar erken bir sürede görülmüştür. Tosilizumab tedavisi sırasında anafilaktik reaksiyon ortaya çıkması durumunda hemen kullanılmak üzere hazırda uygun tedavi bulundurulmalıdır. Eğer bir anafilaktik reaksiyon veya diğer bir ciddi hipersensitivite reaksiyonu meydana gelirse, tosilizumab uygulaması derhal durdurulmalı ve tosilizumab tamamen kesilmelidir (Bkz. Bölüm 4.3 ve Bölüm 4.8). 

Aktif karaciğer hastalığı ve karaciğer yetmezliği

Özellikle metotreksat ile eş zamanlı uygulandığında, ACTEMRA tedavisi karaciğer transaminazlarında artışlarla ilişkilendirilebilir. Bu nedenle, aktif karaciğer hastalığı ve karaciğer yetmezliği olan hastaların ACTEMRA ile tedavisi düşünülürken dikkatli olunmalıdır (bkz. bölüm 4.2; bölüm 4.8 )

Karaciğer transaminaz yükselmeleri

Klinik çalışmalarda, tosilizumab tedavisiyle karaciğer transaminazlarında hafif ve orta düzeyli yükselmeler gözlenmiştir; ancak ciddi karaciğer hasarına progresyon olmamıştır (bkz. bölüm 4.8). Potansiyel hepatotoksik ilaçlar (örn. metotreksat (MTX)) tosilizumab ile kombinasyon halinde kullanıldığında bu yükselmelerin sıklığında artış gözlenmiştir. Klinik belirtiler görüldüğünde, bilirubin dahil olmak üzere diğer karaciğer fonksiyon testlerinin yapılması da düşünülmelidir. 

ALT veya AST > 1,5 x NÜS yüksek transaminazları olan hastalarda tosilizumab tedavisinin başlatılması düşünülüyorsa dikkatli olunmalıdır. ALT veya AST > 5 x NÜS yüksek düzeyleri olan hastalarda bu tedavi önerilmez. 

RA ve DHA hastalarında tedavinin başlangıcından sonra ilk 6 ayda 4-8 haftada bir, daha sonra 12 haftada bir ALT ve AST izlenmelidir. Transaminazlara göre önerilen doz modifikasyonları için bölüm 4.2’ye bakınız. ALT ve AST yükselmesi >3-5 x NÜS olduğunda ACTEMRA tedavisi kesilmelidir.

Hematolojik anormallikler

8 mg/kg ACTEMRA’nın metotreksat ile kombine tedavisi sonrasında nötrofil ve trombosit sayılarında azalma görülmüştür (bkz. bölüm 4.8). Daha önce bir TNF antagonisti ile tedavi edilmiş hastalarda nötropeni riskinde artış olabilir.

Daha önce ACTEMRA tedavisi görmemiş, mutlak nötrofil sayısı (MNS) 2 x 109/L’den düşük olan hastalarda tedavinin başlatılması önerilmemektedir. Trombosit sayısı düşük olan hastalarda(örn. trombosit sayısı 100 x 103/mikrolitre altında olan hastalar) ACTEMRA tedavisinin başlatılması düşünülüyorsa dikkatli olunmalıdır. MNS<0,5 x 109/L’nin altına düşen hastalarda bu tedaviye devam edilmesi önerilmemektedir. 

ACTEMRA ile bugüne kadar yapılan klinik çalışmalarda nötrofil azalması ve ciddi enfeksiyonların görülmesi arasında net bir ilişki bulunmamasına rağmen, şiddetli nötropeni ciddi enfeksiyon riski ile bağlantılı olabilir.

RA ve DHA hastalarında, tedavinin başlangıcından sonra 4 ila 8. haftalar arası ve ondan sonra iyi klinik uygulamalarına göre nötrofil ve trombosit sayısına bakılmalıdır. MNS ve platelet sayımı sonuçlarına göre önerilen doz modifikasyonları için, bölüm 4.2’ye bakınız.

Lipid parametreleri

ACTEMRA ile tedavi edilen hastalarda total kolesterol, düşük yoğunluklu lipoprotein (LDL), yüksek yoğunluklu lipoprotein (HDL) ve trigliseridler gibi lipid parametrelerinde yükselmeler gözlenmiştir (bkz. bölüm 4.8). Hastaların çoğunda aterojenik indislerde artış görülmemiş ve total kolesterol artışları lipid azaltıcı ajanların tedavisine cevap vermiştir.

Tüm hastalarda lipid parametrelerinin değerlendirmesi ACTEMRA tedavisinin başlatılmasından sonra 4 ila 8 hafta süresince yapılmalıdır. Hastalar, hiperlipidemiye yönelik yerel klinik kılavuzlara göre tedavi edilmelidir.

Nörolojik bozukluklar

Doktorlar, yeni başlayan santral demiyelinizan bozuklukların belirtisi olabilecek muhtemel bulgulara karşı dikkatli olmalıdırlar. ACTEMRA ile oluşabilecek santral demiyelinizasyonun potansiyeli bilinmemektedir. 

Malignite

RA’lı hastalarda malignite riski artmıştır. İmmunomodülatör tıbbi ürünler malignite riskini artırır.

Aşılama

Canlı aşılar ve canlı atenüe aşılar, klinik güvenliliği belirlenmediğinden ACTEMRA ile eş zamanlı olarak verilmemelidir. Randomize, açık etiketli bir çalışmada, tosilizumab ve MTX ile tedavi gören yetişkin RA hastaları, yalnızca MTX tedavisi gören hastalarda alınan yanıtla karşılaştırılabilir şekilde 23-valent pnömokok polisakarid ve tetanoz toksoid aşılarının her ikisine de efektif yanıt gösterebilmiştir. Tüm hastalara, özellikle yaşlı veya pediyatrik hastalara, mümkün olduğunda, ACTEMRA tedavisine başlamadan önce güncel aşılama kılavuzlarına uygun olarak gerekli tüm aşıların yapılması önerilmektedir. Canlı aşı ile aşılanma ve tosilizumab tedavisine başlama arasında bırakılacak süre, immünosupresif ajanlar için güncel aşılama kılavuzlarına uygun olmalıdır. 

Tosilizumab alan hastalara, canlı aşı ile aşılanan hastalardan sekonder enfeksiyon bulaşmasıyla ilgili herhangi bir veri yoktur.

Kardiyovasküler risk

RA hastalarında kardiyovasküler hastalık gelişme riski yüksektir ve risk faktörleri (örn.; hipertansiyon, hiperlipidemi) normal tedavi sürecinde yönetilmelidir. 

TNF antagonistleri ile kombinasyon

ACTEMRA’nın RA tedavisinde TNF antagonistleri veya diğer biyolojik tedavilerle birlikte kullanımına dair deneyim yoktur. ACTEMRA’nın diğer biyolojik maddelerle birlikte kullanılması önerilmemektedir.

DHA

Bu alanda etkililiği belirlenmediğinden, akut relaps tedavisi için ACTEMRA monoterapisi kullanılmamalıdır. Glukokortikoidlerin verilmesi tıbbi değerlendirme ve güncel kılavuzlara göre yapılmalıdır.

İlaç suistimali ve bağımlılığı

Tosilizumabın bağımlılık yapma potansiyeli konusunda herhangi bir çalışma yapılmamıştır. Bununla birlikte, eldeki verilere göre ACTEMRA tedavisinin bağımlılıkla sonuçlanacağına dair bir kanıt bulunmamaktadır.

Yardımcı maddeler

Bu tıbbi ürün 1200 mg doz başına 1,17 mmol (26,55 mg) sodyum içerir. Bu durum, kontrollü sodyum diyetinde olan hastalar için göz önünde bulundurulmalıdır.

Diğer

Biyolojik tıbbi ürünlerin takibini artırmak için, kullanılan ürünün marka ismi ve seri numarası hasta dosyasına açıkça işlenmelidir.

4.5    Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Etkileşim çalışmaları yalnızca yetişkinlerde yapılmıştır.

Tek doz 10 mg/kg tosilizumabın haftada bir 10-25 mg/kg MTX ile eşzamanlı uygulanmasının MTX maruziyeti üzerinde klinik olarak anlamlı bir etkisi olmamıştır.

Popülasyon farmakokinetik analizleri ile, MTX, non-steroid antienflamatuvar ilaçlar (NSAİİ) veya kortikosteroidlerin RA hastalarında ACTEMRA klerensi üzerinde herhangi bir etkisi saptanmamıştır. DHA hastalarında, kümülatif kortikosteroid dozunun ACTEMRA maruziyeti üzerinde etkisi gözlenmemiştir.

Tosilizumab, diğer biyolojik DMARD’larla kombinasyon halinde çalışılmamıştır. 

Karaciğer CYP450 enzimlerinin ekspresyonu, kronik inflamasyonu stimüle eden IL-6 gibi sitokinlerle baskılanmaktadır. Bu nedenle,, ACTEMRA gibi bir potent sitokin inhibitörü ile CYP450 ekspresyonu tersine çevirilebilir.

Kültürlenmiş insan hepatositleriyle yapılan in vitroçalışmalar IL-6’nın CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19 ve CYP3A4 enzim ekspresyonunda düşüşe neden olduğunu göstermiştir. ACTEMRA bu enzimlerin ekspresyonunu normale çevirir.

Karaciğerdeki P450 sitokromları, IL-6 gibi sitokinler dahil olmak üzere enfeksiyon ve enflamasyon stimuluslarıyla baskılanmaktadır. Tosilizumab ile tedavi gören RA hastalarında IL-6 sinyalizasyonunun inhibisyonuyla CYP450 aktivitesi, tosilizumabın kullanılmadığı durumdakinden daha yüksek seviyelere çıkabilir ve bu da CYP450 substratı olan ilaçların artmış metabolizasyonuna yol açabilir. İn vitro çalışmalar tosilizumabın, CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 ve CYP3A4 dahil olmak üzere pek çok CYP enziminin ekspresyonunu etkileme ihtimali olduğunu göstermiştir.  CYPC28 veya taşıyıcılar üzerindeki etkisi bilinmemektedir. 

RA hastalarında, CYP3A4 ile metabolize olan simvastatin ile yapılan in vivo çalışmada tek tosilizumab dozundan bir hafta sonra maruziyet düzeyinde %57 azalma görülmüştür. Bu düzey, sağlıklı gönüllülerde gözlenen maruziyet düzeyiyle aynıdır veya onun biraz üzerindedir.

Tosilizumab ile tedavi başlatılırken veya durdurulurken, CYP450 3A4, 1A2 veya 2C9 ile metabolize olan tıbbi ürünler (örn. metilprednisolon, deksametazon, (oral glukokortikoid yoksunluk sendromu olasılığı ile), atorvastatin, kalsiyum kanal blokörleri, teofilin, varfarin, fenoprokumon, fenitoin, siklosporin veya benzodiazepinler) alan hastalar ne etki görüleceğini (örn.; varfarin) ya da ilaç konsantrasyonunun nasıl değişeceğini (örn.; siklosporin veya teofilin) saptamak için terapötik olarak izlenmelidir, zira bu ürünlerin terapötik etkilerinin korunması için dozlarının tek tek ayarlanması gerekebilir. Uzun eliminasyon yarılanma ömrü (t½) göz önüne alındığında, tosilizumabın CYP450 enziminin aktivitesi üzerine etkisi tedavi durdurulduktan sonra birkaç hafta sürebilir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Herhangi bir etkileşim çalışması yapılmamıştır.

Pediyatrik popülasyon:

Etkileşim çalışmaları yalnızca yetişkinlerde yapılmıştır. 

4.6    Gebelik ve laktasyon

Genel tavsiye:

Gebelik kategorisi: C

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon):

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar, tedavi süresince ve tedavi bitiminden 3 ay sonrasına kadar etkili doğum kontrol yöntemleri kullanmalıdırlar. 

Gebelik dönemi: 

ACTEMRA’nın gebe kadınlarda kullanımıyla ilgili yeterli veri yoktur. Maymunlar üzerinde yürütülen bir çalışma dismorfojenik bir potansiyele işaret etmemiştir, fakat yüksek dozda fazla sayıda spontan düşük /embriyo-fetal ölüm meydana gelmiştir (bkz. bölüm 5.3). İnsanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir.

ACTEMRA tıbbi gereklilik açıkça ortaya konmadıkça gebelik döneminde kullanılmamalıdır.

Laktasyon dönemi:

Tosilizumabın insan sütüyle atılıp atılmadığı bilinmemektedir. ACTEMRA’nın süte geçtiğine dair hayvanlar üzerinde bir çalışma yapılmamıştır. 

Emzirmenin durdurulup durdurulmayacağına ya da ACTEMRA tedavisinin durdurulup durdurulmayacağına/tedaviden kaçınılıp kaçınılmayacağına ilişkin karar verilirken, emzirmenin çocuk açısından faydası ve ACTEMRA tedavisinin emziren anne açısından faydası dikkate alınmalıdır.

Üreme yeteneği/Fertilite:

Mevcut klinik dışı veriler, ACTEMRA tedavisinin üreme yeteneği/fertilite üzerine etkisi olduğunu göstermemektedir.

4.7       Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

ACTEMRA’nın araç ve makine kullanımı üzerine etkisi azdır (bkz. bölüm 4.8, baş dönmesi).

4.8    İstenmeyen etkiler

Güvenlilik Profilinin Özeti

Güvenlilik profili klinik çalışmalarda ACTEMRA kullanmış 4158 hastadan oluşmaktadır; bu hastaların çoğu RA çalışmalarına katılmıştır (n=4009), geriye kalan ilaç deneyimi ise DHA çalışmalarından oluşmaktadır (n=149). ACTEMRA bu endikasyonlardaki güvenlilik profili benzer ve aynı olmaya devam etmektedir.

En sık görülen advers ilaç reaksiyonları  üst solunum yolu enfeksiyonları, nazofarenjit, baş ağrısı, hipertansiyon ve yükselmiş ALT değeridir.

En ciddi advers ilaç reaksiyonları ciddi enfeksiyonlar, divertikülit komplikasyonları ve aşırı duyarlılık reaksiyonlarıdır.

Advers ilaç reaksiyonları, sistem organ sınıfı ve şu sıklık kategorilerine göre listelenmiştir: çok yaygın (≥1/10), yaygın (≥1/100 ila <1/10), yaygın olmayan (≥1/1.000 ila <1/100), seyrek (≥1/10.000 ile <1/1.000), çok seyrek (<1/10.000) veya bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor). İstenmeyen etkiler her sıklık grubunda ciddiyet sırasına göre sunulmuştur.

Tüm kontrol popülasyonunda monoterapi olarak veya metotreksat ya da diğer DMARD’larla kombinasyon halinde ACTEMRA tedavisi gören romatoid artritli hastalarda meydana gelen advers ilaç reaksiyonlarının özeti:

Tablo 1: ACTEMRA tedavisi alan hastalarda görülen advers reaksiyonların özeti

 

Sistem Organ Sınıfı

Çok yaygın

Yaygın

Yaygın olmayan

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar 

Üst solunum yolu enfeksiyonları

Selülit, pnömoni

oral herpes simpleks, herpes zoster, 

Divertikülit

 

Kan ve lenf sistemi hastalıkları 

 

Lökopeni,

nötropeni

 

Endokrin hastalıkları

 

 

Hipotiroidizm

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Hiperkolesterolemi*

 

Hipertrigliseridemi

 

Sinir sistemi hastalıkları

 

Baş ağrısı, 

baş dönmesi

 

Göz hastalıkları

 

Konjonktivit

 

Vasküler hastalıklar

 

Hipertansiyon

 

Solunum, göğüs hastalıkları ve mediastinal hastalıklar

 

Öksürük,

dispne 

 

Gastrointestinal hastalıklar

 

Karın ağrısı, 

oral ülser, 

gastrit

Stomatit, 

gastrik ülser

 

Deri ve deri altı doku hastalıkları

 

Döküntü, 

kaşıntı, 

ürtiker

 

Böbrek ve idrar yolu hastalıkları

 

 

Böbrek taşı (nefrolitiyaz)

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıkları

 

Enjeksiyon yeri reaksiyonları

Periferik ödem, aşırı duyarlılık reaksiyonu, 

 

Laboratuvar testleri

 

Karaciğer transaminazlarında yükselme, 

kilo artışı, 

toplam bilirubin yüksekliği*

 

*Rutin laboratuvar araştırmalarının bir kısmı olarak biriktirilen yükselmeleri içermektedir.

RA- İntravenöz kullanım

ACTEMRA'nın güvenliliği 5 Faz III, çift kör çalışmada ve bu çalışmaların uzatma dönemlerinde incelenmiştir.

Tüm kontrol popülasyonu, randomizayondaki her ana çalışmanın çift kör fazından ilk tedavi rejimi değişene kadar veya 2 yıl tamamlanana kadar, tüm hastaları içermektedir.

Dört çalışmanın kontrollü dönemi 6 aydır; bir çalışmanın kontrollü dönemi ise 2 yıla kadar sürmüştür. Çift kör kontrollü çalışmalarda, 774 hasta MTX ile kombinasyon halinde 4 mg/kg ACTEMRA, 1870 hasta MTX veya diğer DMARD'lar ile kombinasyon halinde 8 mg/kg ACTEMRA  ve 288 hasta 8 mg/kg ACTEMRA monoterapisi almıştır.

Tüm maruziyet popülasyonu, en az 1 doz ACTEMRA’yı çift kör kontrollü dönemde veya açık etiketli çalışmanın uzatma döneminde alan tüm hastaları içermektedir.

Bu popülasyondaki 4009 hastadan, 3577'si en az 6 ay boyunca, 3296'sı en az bir yıl, 2806'sı en ez 2 yıl ve 1222'si en az 3 yıl boyunca tedavi almıştır. 

Seçilmiş advers etkilerin açıklaması

Enfeksiyonlar  

6 aylık kontrollü çalışmalarda 8 mg/kg tosilizumab + DMARD tedavisiyle rapor edilen tüm enfeksiyonların oranı, plasebo + DMARD grubundaki 100 hasta yılı başına 112’ye kıyasla, 100 hasta yılı başına 127 olay olmuştur. Tüm maruziyetpopülasyonunda tosilizumab tedavisi ile oluşan enfeksiyonların genel oranı 100 hasta yılı maruziyeti başına 108 olay olmuştur.

6 aylık kontrollü klinik çalışmalarda, 8 mg/kg tosilizumab + DMARD tedavisiyle görülen ciddi enfeksiyonların (bakteriyel, viral ve fungal) oranı, plasebo + DMARD grubundaki 100 hasta yılı maruziyet başına 3,9 olaya kıyasla, 100 hasta yılı maruziyet başına 5,3 olay olmuştur. Monoterapi çalışmasında, ciddi enfeksiyonların oranı, tosilizumab grubunda 100 hasta maruziyet başına 3,6 olay, MTX grubunda ise 100 hasta yılı maruziyet başına 1,5 olay olmuştur. 

Tüm maruziyet popülasyonunda tosilizumab + DMARD tedavisinde gözlenen ciddi enfeksiyonların genel oranı 100 hasta yılı başına 4,7 olay olmuştur. Rapor edilen ciddi enfeksiyonlar arasında bazıları ölümcül olabilen, pnömoni, selülit, herpes zoster, gastroenterit, divertikülit, sepsis, bakteriyel artrit gibi enfeksiyonlar yer almıştır. Ayrıca fırsatçı enfeksiyon vakaları da bildirilmiştir.

İnterstisyel akciğer hastalığı

Akciğer fonksiyonlarındaki bozulma enfeksiyon gelişme riskini artırabilir. Bazıları ölümle sonuçlanmış interstisyel akciğer hastalığı (pnömonit ve akciğer fibrozisi dahil) pazarlama sonrasında rapor edilmiştir. 

Gastrointestinal perforasyon

Tosilizumab tedavisinin uygulandığı altı aylık kontrollü klinik çalışmalarda gastrointestinal perforasyonun genel oranı 100 hasta yılı başına 0,26 olaydır. Tüm maruziyetpopülasyonunda gastrointestinal perforasyonun genel oranı 100 hasta yılı başına 0,28 olaydır. Tosilizumab ile ilgili gastrointestinal perforasyon raporları özellikle genel iltihaplı peritoniti içeren divertikülit komplikasyonları, alt gastrointestinal sistem perforasyonu, fistül ve abse şeklinde bildirilmiştir. 

İnfüzyon reaksiyonları 

6 aylık kontrollü klinik çalışmalarda, infüzyonla ilişkili advers olaylar (infüzyon sırasında veya 24 saat içinde meydana gelen belirli olaylar) 8 mg/kg tosilizumab + DMARD grubundaki hastaların %6,9’u, plasebo + DMARD grubundaki hastaların ise %5.1’i tarafından rapor edilmiştir. İnfüzyon sırasında rapor edilen olaylar ilk olarak hipertansiyon epizodları olmuştur, infüzyon bitiminden sonraki 24 saat içinde rapor edilen olaylar baş ağrısı ve cilt reaksiyonları olmuştur (döküntü, ürtiker). Bu olaylar tedaviyi sınırlayıcı nitelikte olmamıştır.

Anafilaksi oranı (3778 hastanın 6 tanesinde %0,2 meydana gelen) 8 mg/kg doz koluna göre   4 mg/kg kolunda birkaç kat yüksek bulunmuştur. Kontrollü ve açık etiket klinik çalışmalar sırasında tosilizumab ile tedavi edilen 3778 hastanın 13’ünde (%0,3) tosilizumab ile ilişkili ve tedavinin kesilmesini gerektiren  klinik olarak anlamlı aşırı duyarlılık reaksiyonları rapor edilmiştir. Bu reaksiyonlar genellikle tosilizumabın ikinci ila beşinci infüzyonları sırasında gözlenmiştir (bkz. bölüm 4.4). Pazarlama onayı sonrasında, intravenöz tosilizumab ile tedavi sırasında ölümle sonuçlanan anaflaksi rapor edilmiştir.

İmmünojenisite 

6 aylık kontrollü klinik çalışmalarda toplam 2876 hasta, anti-tosilizumab antikorları için test edilmiştir. Kırk altı hastada (%1,6) pozitif anti-tosilizumab antikorları gelişmiş, bunların 5’inde ilacın kesilmesini gerektiren medikal açıdan önemli aşırı duyarlılık reaksiyonları meydana gelmiştir. Otuz hastada (%1,1) nötralizan antikorlar gelişmiştir. 

Hematolojik anormallikler

Nötrofiller: 

6 aylık kontrollü klinik çalışmalarda 8 mg/kg tosilizumab + DMARD alan hastaların %3,4’ünde, plasebo + DMARD alan hastaların <%0,1’ine kıyasla, nötrofil sayılarında 1x109/L’nin altında değerler görülmüştür. 1x109/L’nin altında görülen MNS değerlerinin yaklaşık yarısı başlangıç tedavisinden 8 hafta sonra görülmeye başlanmıştır. 8 mg/kg tosilizumab + DMARD alan hastaların %0,3’ünde 0,5x109/L’nin altında değerler rapor edilmiştir (bkz. bölüm 4.2; bölüm 4.4).

Nötropeniyle beraber görülen enfeksiyonlar raporlanmıştır. Ancak bu enfeksiyonların nötropeniyle ilişkili olup olmadığı net değildir. 

Tüm maruziyet popülasyonunda, nötrofil sayısındaki düşüşlerin insidansı ve paterni, 6 aylık kontrollü klinik çalışmalarda görülenle aynı olmuştur.

Trombositler:

6 aylık kontrollü çalışmalarda, 8 mg/kg tosilizumab + geleneksel DMARD alan hastaların %1,7’sinde, plasebo + geleneksel DMARD alan hastaların <%1’ine kıyasla, trombosit sayılarında 100x103/mikrolitre’nin altında değerler görülmüştür.

Tüm kontrol ve tüm maruziyet popülasyonunda, trombosit sayısındaki düşüşlerin insidansı ve paterni, 6 aylık kontrollü klinik çalışmalarda görülenle aynı kalmıştır.

Pazarlama sonrası dönemde, çok seyrek olarak pansitopeni görülmüştür. 

Karaciğer enzimlerinde yükselmeler:

6 aylık kontrollü çalışmalarda, MTX alan hastaların %4,9’una kıyasla, 8 mg/kg tosilizumab alan hastaların %2,1’inde ve plasebo + DMARD alan hastaların %1,5’ine kıyasla, 8 mg/kg tosilizumab + DMARD alan hastaların %6,5’inde, ALT/AST’de >3xNÜS düzeyinde geçici yükselmeler gözlenmiştir. Tosilizumab monoterapisine, hepatotoksik olma potansiyeli taşıyan ilaçların (örn. MTX) ilavesi bu yükselmelerin sıklığında artışla sonuçlanmıştır. Tosilizumab monoterapisi hastalarının %0,7’sinde ve tosilizumab + DMARD alan hastaların %1,4’ünde, ALT/AST’de >3xNÜS düzeyinde yükselmeler gözlenmiş ve bu hastaların çoğu ACTEMRA tedavisinden çıkarılmıştır (bkz. bölüm 4.2; bölüm 4.4). Bu yükselmeler, bilirubinde klinik olarak ilgili hiçbir artışla ilişkilendirilmediği gibi, hepatit veya karaciğer yetmezliğinin klinik kanıtıyla da ilişkilendirilmemiştir. Tüm kontrolpopülasyonunda 8 mg/kg tosilizumab + DMARD alan hastalarda rutin laboratuvar takipleri sırasında, indirekt bilirubin insidansı %6,2 olup, normal değerin üst limitinden yüksektir. Hastaların toplamda %5,8’i, >1 ila 2xNÜS’lük indirekt bilirubin artışı ve hastaların %0,4’lük bir bölümü >2xNÜS’lük indirekt bilirubin artışı yaşamıştır. 

Tüm kontrol ve tüm maruziyet popülasyonunda, ALT/AST’deki düşüşlerin insidansı ve paterni, 6 aylık kontrollü klinik çalışmalarda görülenle aynı kalmıştır.

Çalışma VI’da tüm kontrol popülasyonuna göre, MTX naif orta ila ciddi, aktif, erken RA’lı (ortalama hastalık süresi ≤ 6 ay) yetişkin hastalar, ALT değerlerinde ALT > 3xNÜSseviyelerine artışlar daha geçici olmuştur.  Bu sonuç hem tosilizumab ile tedavi gören hastalarda hem de MTX monoterapi hastalarında görülmüştür.

Lipid parametreleri:

6 aylık kontrollü klinik çalışmalarda rutin laboratuvar takipleri sırasında tosilizumab ile tedavi edilen hastaların lipid parametrelerinde (toplam kolesterol, LDL, HDL, trigliseridler) yükselmeler gözlenmiştir. 

Klinik çalışmalarda tosilizumab ile tedavi edilen hastaların yaklaşık % 24’ünün total kolesterol değerleri kararlı bir şekilde artarak, > 6,2 mmol/L (240 mg/dL) düzeylerine çıkmıştır. % 15’inin ise LDL seviyeleri kararlı bir şekilde artarak, ≥ 4,1 mmol/L (160 mg/dL) düzeylerine çıkmıştır.

Hastaların çoğunda aterojenik indekslerde artış olmamış, toplam kolesteroldeki yükselmeler de lipid düşürücü ajanlarla yapılan tedaviye cevap vermiştir.

Tüm kontrol ve tüm maruziyetpopülasyonunda, lipid parametrelerindeki artışların insidansı ve paterni, 6 aylık kontrollü klinik çalışmalarda görülenle aynı kalmıştır.

Maligniteler:

Klinik data tosilizumaba maruziyeti takiben malignitenin potansiyel insidansını değerlendirmek için yetersizdir. Uzun dönem güvenlilik değerlendirmeleri devam etmektedir. 

Deri Reaksiyonları:

Pazarlama sonrasında çok seyrek olarak Stevens-Johnson Sendromu raporlanmıştır. 

RA - Subkutan Kullanım: 

RA’daki subkutan tosilizumabın güvenliliği, çift-kör, kontrollü, çok merkezli bir çalışma olan SC-I’i kapsamaktadır. SC-I, her hafta uygulanan 162 mg tosilizumabın etkililiğini ve güvenliliğini, 8 mg/kg intravenöz tosilizumabın etkililiği ve güvenliliği ile karşılaştıran RA’lı 1262 hastada gerçekleştirilen bir eşdeğer etkililik çalışmasıdır.Tüm hastalar biyolojik olmayan DMARD deneyimine sahiptirler. Subkutan olarak uygulanan tosilizumab için gözlenen güvenlilik ve immünojenisite, intravenöz tosilizumabın bilinen güvenlilik profili ile uyumlu olmuştur ve beklenmeyen veya yeni advers ilaç reaksiyonları gözlenmemiştir (bkz. Tablo 1). İntravenöz kollardaki subkutan plasebo enjeksiyonları ile kıyasla subkutan kollarda daha yüksek sıklıkta enjeksiyon bölgesi reaksiyonları gözlenmiştir.

Enjeksiyon Bölgesi Reaksiyonları:

6 aylık kontrollü periyot esnasında, SC-I’de enjeksiyon bölgesi reaksiyonlarının sıklığı haftalık subkutan tosilizumab ve subkutan plasebo (intravenöz grup) enjeksiyonları için sırası ile %10,1 (64/631) ve %2,4 (15/631) olmuştur. Bu enjeksiyon bölgesi reaksiyonları (eritema, kaşıntı, ağrı ve hematom) hafif-orta şiddette olmuştur. Çoğu herhangi bir tedavi olmaksızın çözülmüştür ve hiçbiri ilacın kesilmesini gerektirmemiştir.

İmmünojenisite:

SC-I’da haftalık olarak 162 mg tosilizumab ile tedavi edilen toplam 625 hasta, 6 aylık kontrollü periyotta anti-tosilizumab antikorları için test edilmişlerdir. Beş hastada (%0,8) pozitif anti-tosilizumab antikorları gelişmiştir; bu hastaların hepsinde nötralize edici anti-tosilizumab antikorları gelişmiştir. Bir hasta IgE izotip için pozitif olarak test edilmiştir (%0,2).

SC-II’de, iki haftada bir 162 mg tosilizumab ile tedavi edilen toplam 434 hasta, 6 aylık kontrollü periyotta anti-tosilizumab antikorları için test edilmişlerdir. Yedi hastada (%1,6) pozitif anti-tosilizumab antikorları gelişmiştir; bu hastaların altısında (%1,4) nötralize edici anti-tosilizumab antikorları gelişmiştir. Dört hasta IgE izotip için pozitif olarak test edilmiştir (%0,9). 

Antikor gelişimi ile klinik yanıt veya advers olaylar arasında bir ilişki gözlenmemiştir.

Hematolojik anormallikler:

Nötrofiller:

Tosilizumaba ilişkin altı aylık kontrollü klinik çalışma SC-I’deki rutin laboratuvar izlemesi sırasında, haftalık subkutan dozdaki hastaların %2,9’unda nötrofil sayısında 1 × 109/L’nin altında bir düşüş olmuştur.

Nötrofillerdeki 1 x 109/L’nin altındaki azalmalar ile ciddi enfeksiyonların oluşması arasında belirgin bir ilişki bulunmamıştır.

Trombositler:

Tosilizumaba ilişkin 6 aylık klinik çalışma olan SC-I’daki rutin laboratuvar izlemesi sırasında, SC haftalık dozdaki hastaların hiçbirinde, trombosit sayısında ≤50×103/mcl’ye bir düşüş olmamıştır.

Hepatik transaminaz yükselmeleri:

6 aylık kontrollü tosilizumab klinik çalışması olan SC-I’daki rutin laboratuvar izlemesi sırasında, haftalık subkutan dozda ALT veya AST ≥3 x NÜS’deki yükselme sırası ile hastaların %6,5’i ve %1,4’ünde meydana gelmiştir. 

Lipit Parametreleri:

6 aylık kontrollü tosilizumab klinik çalışması olan SC-I’daki rutin laboratuvar izlemesi sırasında, haftalık subkutan dozda, hastaların %9’unun, ³ 4,1 mmol/l (160 mg/dl) olacak şekilde sürekli bir artış yaşaması ile birlikte %19’u toplam kolesterolde > 6,2 mmol/l (240 mg/dl) şeklinde sürekli yükselmelerle karşılaşmıştır. 

DHA - Subkutan kullanım

Subkutan ACTEMRA'nın güvenliliği 251 DHA hastası ile yürütülen bir Faz III çalışmasında (WA28119) incelenmiştir. ACTEMRA tüm maruziyet popülasyonunda toplam hasta yılı süresi çalışmanın 12 aylık çift kör, plasebo kontrollü aşaması boyunca 138,5 hasta yılından oluşmaktadır. ACTEMRA tedavi gruplarında gözlenen genel güvenlilik profili ACTEMRA'nın bilinen güvenlilik profili ile uyumludur (bkz. Tablo 1).

Enfeksiyonlar:

Enfeksiyon/ciddi enfeksiyon olaylarının oranları haftalık ACTEMRA grubu (200,2/9,7 olay/100 hasta yılı) ile plasebo artı 26 haftalık prednizon dozu azaltma (156,0/4,2 olay/100 hasta yılı) ve plasebo artı 52 haftalık prednizon dozu azaltma (210,2/12,5 olay/100 hasta yılı) grupları arasında dengelidir.

Enjeksiyon bölgesi reaksiyonları:

Haftalık subkutan ACTEMRA grubunda, hastaların toplam %6'sında (6/100) subkutan enjeksiyon bölgesinde advers reaksiyon meydana geldiği bildirilmiştir. Hiçbir enjeksiyon bölgesi reaksiyonu ciddi advers olay olarak bildirilmemiş veya tedavinin sonlandırılmasına yol açmamıştır.

İmmünojenisite:

Haftalık subkutan ACTEMRA grubunda, bir hastada (%1,1, 1/95) IgE izotipinde olmayan pozitif nötralize edici anti-ACTEMRA antikorları gelişmiştir. Bu hastada aşırı duyarlılık reaksiyonu veya enjeksiyon bölgesi reaksiyonu ortaya çıkmamıştır.

Hematolojik anormallikler: 

Nötrofiller:

On iki aylık kontrollü ACTEMRA klinik çalışmasında rutin laboratuvar takibi sırasında, haftalık subkutan ACTEMRA grubunda hastaların %4'ünde nötrofil sayısı 1 × 109/L'nin altına düşmüştür. Bu durum plasebo veya prednizon dozu azaltma gruplarında gözlenmemiştir.

Trombositler:

On iki aylık kontrollü ACTEMRA klinik çalışmasında rutin laboratuvar takibi sırasında, haftalık subkutan ACTEMRA grubunda 1 hastada (%1, 1/100) ilişkili kanama olayı olmaksızın trombosit sayısının geçici olarak bir kez 100 × 103/mcL'nin altına düştüğü görülmüştür. Plasebo veya prednizon dozu azaltma gruplarında trombosit sayısının 100 × 103 / mcL'nin altına düştüğü gözlenmemiştir.

Karaciğer transaminaz yükselmeleri: 

On iki aylık kontrollü ACTEMRA klinik çalışmasında rutin laboratuvar takibi sırasında, haftalık subkutan ACTEMRA grubundaki hastaların %3'ünde ve 52 haftalık prednizon dozu azaltma grubundaki hastaların %2'sinde ALT düzeylerinde yükselme (≥3 × NÜS) gözlenmiştir [Bu durum 26 haftalık prednizon dozu azaltma grubunda hiçbir hastada gözlenmemiştir]. Haftalık subkutan ACTEMRA grubunda hastaların %1'inde AST'de yükselme (>3 NÜS) görülürken, plasebo artı prednizon dozu azaltma gruplarında hiçbir hastada bu durum görülmemiştir.

Lipid parametreleri:

On iki aylık kontrollü ACTEMRA klinik çalışmasında rutin laboratuvar takibi sırasında, haftalık subkutan ACTEMRA grubunda hastaların %25'inde toplam kolesterol düzeyinde artış (> 6,2 mmol/L [240 mg/dL]) ve %47'sinde LDL kolesterol düzeyinde artış (≥ 4,1 mmol/L [160 mg/dL]) bildirilmiştir.

Pazarlama sonrası dönem

Pazarlama sonrası dönemde gözlemlenen güvenlilik profili, tosilizumab tedavisi sırasında raporlanan ölümcül anafilaktik reaksiyon haricinde, klinik çalışmalarda gözlemlenen güvenlilik profili ile tutarlıdır.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi’ne (TÜFAM) bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr; e-posta:tufam@titck.gov.tr;  tel: 0 800 314 00 08; faks:0 312 218 35 99) 

4.9    Doz aşımı ve tedavisi

Tosilizumab ile doz aşımı üzerine sınırlı veri vardır. Multipl miyelomu olan bir hastanın tek doz 40 mg/kg aldığı bir adet kaza sonucu doz aşımı vakası rapor edilmiştir. Advers ilaç reaksiyonları gözlenmemiştir.  

Tek dozda en fazla 28 mg/kg alan sağlıklı gönüllülerde doz sınırlayıcı nötropeni gözlenmiş olsa da, diğer ciddi bir advers ilaç reaksiyonu gözlenmemiştir.

5.    FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1    Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grubu: İmmunosupresanlar, İnterlökin inhibitörleri

ATC kodu: L04AC07 

Tosilizumab ile yapılan RA klinik çalışmalarında C-reaktif proteini (CRP), eritrosit sedimantasyon hızı (ESR) ve serum amiloid A’da hızlı düşüşler gözlenmiştir. Tosilizumab, demir yararlanımını artırmak amacıyla hepsidin üretimindeki IL-6 kaynaklı etkileri azalttığından, hemoglobin düzeylerinde artışlar gözlenmiştir. ACTEMRA ile tedavi edilen hastalarda, CRP seviyelerinde normal aralıklar aralığında görülen düşüşler, tedavi sırasında korunan düşüşlerle birlikte, en erken 2. haftada görülmüştür. 

WA28119 DHA klinik çalışmasında, ortalama korpüsküler hemoglobin konsantrasyonunda hafif artışlar ile birlikte CRP ve ESR'de benzer ani azalmalar gözlenmiştir. 

İntravenöz 2 ila 28 mg/kg ve subkutan olarak 81 ila 162 mg dozlarda tosilizumab uygulanan sağlıklı gönüllülerde, mutlak nötrofil sayısı, uygulamanın ardından 2 ila 5 gün sonra en düşük seviyesine inmiştir. Sonrasında, nötrofiller doza bağımlı bir şekilde taban seviyesine dönmüştür. Romatoid artrit ve DHA hastaları tosilizumab uygulaması sonrasında mutlak nötrofil paterninde sağlıklı gönüllülerle benzer bir düşüş göstermişlerdir. 

Etki mekanizması:

Tosilizumab, immünoglobin (Ig) IgG1alt sınıfının, rekombinant hümanize anti-insan interlökin-6 (IL-6) reseptör monoklonal antikorudur. Hem çözünen hem de membrana bağlı IL-6 reseptörlerine (sIL-6R ve mIL-6R) spesifik olarak bağlanan tosilizumabın, sIL-6R ve mIL-6R aracılı sinyalleri inhibe ettiği gösterilmiştir. IL-6, immünoglobulin salgılanmasının indüksiyonu, T hücre aktivasyonu, hepatik akut faz proteinlerinin indüksiyonu ve hematopoiez stimülasyonu gibi sistemik fizyolojik ve patolojik proseslerin düzenlenmesinde rol oynar. Bunun yanı sıra lokal parakrin fonksiyonunda yer alan çeşitli hücre türleri tarafından üretilen, çok fonksiyonlu bir sitokindir. IL-6, inflamatuvar hastalıklar, osteoporoz ve neoplazi gibi hastalıkların patojenezinde rol oynadığı gösterilen bir sitokindir. 

Tosilizumabın enfeksiyonlara ve çeşitli kötü huylu kanser türlerine karşı görev alan savunma mekanizmasını etkileme olasılığı vardır. Çeşitli kötü huylu kanser türlerinin gelişiminde IL-6 reseptörünün inhibe edilmesinin rolü bilinmemektedir. 

Klinik/Etkililik çalışmaları: 

RA - İntravenöz Kullanım

Klinik etkililik ve güvenlilik

RA bulgularının ve belirtilerin azaltılmasında tosilizumabın etkililiği beş randomize, çift kör, çok merkezli çalışmada değerlendirilmiştir. Çalışma I-V, Amerikan Romatoloji Birliği (ACR) kriterlerine göre aktif RA tanısı koyulan ve başlangıçta en az sekiz adet hassas ve altı adet şiş eklemi olan ≥18 yaşındaki hastaları kapsamıştır.

Çalışma I’de, tosilizumab monoterapi olarak her dört haftada bir intravenöz yolla uygulanmıştır. Çalışma II, III ve V’te tosilizumab plasebo ve MTX’e karşı MTX ile kombinasyon olarak her dört haftada bir intravenöz yolla uygulanmıştır. Çalışma IV’te, tosilizumab plasebo ve diğer DMARD’lara karşı diğer DMARD’lar ile kombinasyon olarak her dört haftada bir intravenöz yolla uygulanmıştır. Beş çalışmanın her birinin birincil sonlanım noktası 24. haftada, bir ACR 20 yanıtına ulaşan hastaların oranıdır.

Çalışma I’de, randomizasyondan önceki altı ay içinde MTX ile tedavi edilmemiş ve klinik olarak önemli toksik etkiler veya yanıt eksikliği nedeniyle daha önceki MTX tedavisini bırakmamış 673 hasta incelenmiştir. Hastaların çoğunluğu (%67), MTX kullanmamıştır. Tosilizumab 8 mg/kg dozu her dört haftada bir monoterapi olarak verilmiştir. Karşılaştırma gurubu haftalık MTX olmuştur (doz 7,5 mg’dan maksimum 20 mg’a haftalık olarak sekiz haftalık periyotta titre edilmiştir). 

2 yıllık bir çalışma olan Çalışma II’de MTX’e yetersiz klinik yanıt veren 1.196 hasta değerlendirilmiştir. Tosilizumabın 4 veya 8 mg/kg dozu veya plasebo, her dört haftada bir körlenmiş tedavi olarak 52 hafta süreyle sabit MTX (haftada bir 10 mg ila 25 mg) ile kombinasyon olarak verilmiştir. 52. haftadan sonra, tüm hastalar tosilizumab 8 mg/kg ile açık etiketli tedavi alabilmişlerdir. Çalışmayı tamamlayan hastalardan orijinal olarak plasebo + MTX grubuna randomize edilenlerin %86’sı, 2. yılda açık etiketli tosilizumab 8 mg/kg almışlardır. 24. haftadaki birincil sonlanım noktası bir ACR 20 yanıtına ulaşan hastaların oranıdır. 52. hafta ve 104. haftadaki ortak birincil sonlanım noktaları eklem hasarının önlenmesi ve fiziksel fonksiyonda iyileşmedir. 

Çalışma III’te MTX’e yetersiz klinik yanıt gösteren 623 hasta değerlendirilmiştir. Tosilizumab 4 veya 8 mg/kg dozu veya plasebo her dört haftada bir, sabit MTX (haftada bir 10 mg ila 25 mg) ile kombinasyon olarak verilmiştir.

Çalışma IV’te, bir veya daha fazla DMARD’ı kapsayan mevcut romatolojik tedaviye yetersiz yanıt veren 1220 hasta değerlendirilmiştir. Tosilizumab 8 mg/kg dozu veya plasebo her dört haftada bir sabit DMARD’lar ile kombinasyon olarak verilmiştir. 

Çalışma V’te, bir veya daha fazla TNF antagonisti tedavisine yetersiz klinik yanıt gösteren veya intoleransı olan 499 hasta değerlendirilmiştir. TNF antagonisti tedavisi randomizasyondan önce bırakılmıştır. Tosilizumab 4 veya 8 mg/kg dozu veya plasebo her dört haftada bir sabit MTX (haftalık 10 mg ila 25 mg) ile kombinasyon olarak verilmiştir. 

Klinik yanıt

Tüm çalışmalarda, tosilizumab 8 mg/kg ile tedavi edilen hastalar, 6. ayda kontrol grubuna kıyasla istatistiksel olarak anlamlı daha yüksek ACR 20, 50, 70 yanıt oranları göstermiştir (Tablo 2). Çalışma I’de, tosilizumab 8 mg/kg’ın üstünlüğü aktif karşılaştırma ilacı MTX’e karşı kanıtlanmıştır. 

Tedavi etkisi romatoid faktör durumu, yaş, cinsiyet, ırk, önceki tedavi sayısı veya hastalık durumundan bağımsız olarak hastalarda benzer bulunmuştur. Etkinin başlamasına kadar geçen süre hızlıdır (2. hafta kadar erken) ve yanıtın büyüklüğü tedavi süresi boyunca artmaya devam etmiştir. Devam eden açık etiketli uzatma çalışması I-V’te 3 yılı aşkın süreyle aralıksız sürekli yanıtlar görülmüştür.

Tosilizumab 8 mg/kg ile tedavi edilen hastalarda hassas ve şiş eklem sayısı, hasta ve hekimin genel değerlendirmesi, sakatlık indeksi skorları, ağrı değerlendirmesi ve plasebo artı MTX veya diğer DMARD’lardan alan hastalarla karşılaştırılan CRP düzeyi gibi her bir ACR yanıtı unsurunda anlamlı iyileşmeler tüm çalışmalarda fark edilmiştir.

Çalışma I-V’teki hastaların sahip olduğu ortalama Hastalık Aktivite Skoru (DAS28) başlangıçta 6,5-6,8 bulunmuştur. Tosilizumab ile tedavi edilen hastalarda kontrol grubundaki hastalara kıyasla (1,3-2,1) DAS28’de başlangıçtan itibaren (ortalama iyileşme) 3,1-3,4 düzeyinde anlamlı bir azalma gözlenmiştir. 24. haftada DAS 28 klinik remisyona (DAS28 < 2,6) ulaşan hasta oranı tosilizumab alan hastalarda (%28-34) kontrol grubundaki hastalara kıyasla (%1-12) anlamlı olarak daha yüksek bulunmuştur. Çalışma II’de hastaların %65’i 104. haftada DAS28 <2,6 değerine ulaşmış olup, 52. haftada %48’i ve 24. haftada %33’ü bu değere ulaşmıştır. 

Çalışma II, III ve IV’ün birleştirilmiş analizinde ACR 20, 50 ve 70 yanıtına ulaşan hastaların oranı  (sırasıyla %50’ye karşı %59, %27’ye karşı %37, %11’e karşı %18) tosilizumab 8 mg/kg artı DMARD grubunda tosilizumab 4 mg/kg artı DMARD grubuna kıyasla anlamlı olarak daha yüksektir (p<0,03). Benzer şekilde bir DAS28 remisyonuna ulaşan hasta oranı da tosilizumab 8 mg/kg artı DMARD alan hastalarda tosilizumab 4 mg/kg artı DMARD alan hastalardan anlamlı olarak daha yüksek bulunmuştur (sırasıyla %16’ya karşı %31; p<0,0001).

Tablo 2. Plasebo-/MTX-/DMARD kontrollü çalışmalardaki ACR yanıtları (% hasta)

 

Çalışma I

AMBITION

Çalışma II

LITHE

Çalışma III

OPTION

Çalışma IV

TOWARD

Çalışma V

RADIATE

Hafta

TCZ

8 mg/kg

MTX

TCZ

8 mg/kg + MTX

PBO + MTX

TCZ

8 mg/kg + MTX

PBO + MTX

TCZ

8 mg/kg + DMARD

PBO + DMARD

TCZ 8 mg/kg + MTX

PBO + MTX

 

N=286

N=284

N=398

N=393

N=205

N=204

N=803

N=413

N=170

N=158

ACR 20

24

%70***

%52

%56**

*

%27

%59***

%26

%61***

%24

%50***

%10

52

 

 

%56***

%25

 

 

 

 

 

 

ACR 50

24

%44**

 

%33

%32***

 

%10

%44***

%11

%38***

%9

%29***

%4

52

 

 

%36***

%10

 

 

 

 

 

 

ACR 70

24

%28**

 

%15

%13***

%2

%22***

%2

%21***

%3

%12**

%1

52

 

%20***

%4

 

 

 

 

 

TCZ                  - Tosilizumab

MTX                 - Metotreksat

PBO                  - Plasebo

DMARD            - Hastalık modifiye edici anti-romatizmal ilaç

**                     - p<0,01, PBO + MTX/DMARD’a karşı TCZ

***                   - p<0,0001, PBO + MTX/DMARD’a karşı TCZ 

Majör Klinik Yanıt 

Tosilizumab artı MTX ile tedaviden 2 yıl sonra, hastaların %14’ü majör klinik yanıta ulaşmıştır (ACR 70 yanıtının 24 hafta veya daha uzun süre sürdürülmesi).

Radyografik yanıt

Çalışma II’de MTX’e yetersiz yanıt veren hastalarda, yapısal eklem hasarının inhibisyonu radyografik olarak değerlendirilmiş ve modifiye Sharp skorunda ve bileşenlerinde değişim, erozyon skoru ve eklem boşluğu daralma skoru olarak ifade edilmiştir. Eklem yapısal hasarının inhibisyonu, kontrol grubuna kıyasla tosilizumab alan hastalarda anlamlı olarak daha az radyografik progresyon ile gösterilmiştir (Tablo 3). 

Çalışma II’nin açık etiketli uzatmasında yapısal eklem hasarının progresyonunun inhibisyonu tosilizumab artı MTX ile tedavi edilen hastalarda tedavinin ikinci yılında da devam etmiştir. Total Sharp-Genant skorunda 104. haftadaki başlangıçtan itibaren ortalama değişim, tosilizumab 8 mg/kg artı MTX grubuna randomize edilen hastalarda (p<0,0001) plasebo artı MTX grubuna randomize edilen hastalara kıyasla anlamlı olarak daha düşük bulunmuştur.

Tablo 3. Çalışma II’de 52 hafta boyunca görülen radyografik ortalama değişiklikler 

 

PBO + MTX

(24. haftadan itibaren + TCZ)

N = 393

TCZ 8 mg/kg + MTX

 

N = 398

Total Sharp-Genant skoru

1,13

0,29*

Erozyon skoru

0,71

0,17*

JSN skoru

0,42

0,12**

PBO                  - Plasebo

MTX                 - Metotreksat

TCZ                  - Tosilizumab

JSN                  - Eklem boşluğunda daralma

DMARD            - Hastalık modifiye edici anti-romatizmal ilaç

*                      - p≤ 0,0001, PBO + MTX’e karşı  TCZ

**                     - p<0,005, PBO + MTX’e karşı TCZ

Tosilizumab artı MTX ile 1 yıllık tedaviyi takiben hastaların %85’inde (n=348) yapısal eklem hasarında progresyona rastlanmamıştır. Bu durum Total Sharp Skorunda sıfır veya daha az değişim olarak tanımlanmıştır. Buna kıyasla plasebo artı MTX ile tedavi edilen hastalarda bu oran %67 bulunmuştur (n=290) (p≤0,001). Bu durum tedavinin takip eden 2 yılında tutarlı bir şekilde değişmeyerek aynı kalmıştır (%83; n=353). Hastaların %93’ünde (%93; n=271) 52. hafta ve 104. hafta arasında progresyon görülmemiştir.

Sağlıkla ilişkili bulgular ve yaşam kalitesi sonuçları

Tosilizumab ile tedavi edilen hastalar, tüm hasta bildirimli sonuçlarda (Sağlık Değerlendirme Anketi Sakatlık İndeksi – HAQ-DI), Kısa Form-36 ve Kronik Hastalık Tedavisinin Fonksiyonel Değerlendirmesi anketinde iyileşme bildirmiştir. ACTEMRA ile tedavi edilen hastalarda DMARD’lar ile tedavi edilen hastalara kıyasla HAQ-DI skorlarında istatistiksel olarak anlamlı iyileşme gözlenmiştir. Çalışma II’nin açık etiketli periyodu süresince, fiziksel fonksiyonda iyileşme 2 yıla kadar sürmüştür. 52. haftada, HAQ-DI’da ortalama değişim tosilizumab 8 mg/kg artı MTX grubunda -0,58, plasebo + MTX grubunda ise -0,39 olmuştur. HAQ-DI’da ortalama değişim tosilizumab 8 mg/kg artı MTX grubunda 104. haftada da sürmüştür (-0,61).

Hemoglobin düzeyleri

Hemoglobin düzeylerinde tosilizumab ile DMARD’lara kıyasla 24. haftada istatistiksel olarak anlamlı iyileşme gözlenmiştir (p<0,0001). Ortalama hemoglobin düzeyleri 2. haftadan itibaren artmış ve 24. haftaya kadar normal aralık içinde kalmıştır. 

Adalimumab monoterapisine kıyasla tosilizumab

Tosilizumab monoterapisini adalimumab monoterapisi ile kıyaslayan, 24 haftalık çift kör bir çalışma olan Çalışma WA19924’te, MTX’e intoleransı olan veya MTX ile devam eden tedavisi yeterli bulunmayan RA’lı 326 hasta değerlendirilmiştir. Tosilizumab kolundaki hastalar her 4 haftada bir intravenöz (IV) yolla tosilizumab (8 mg/kg) infüzyonu ve her 2 haftada bir subkutan (SC) yolla plasebo enjeksiyonu almışlardır. Adalimumab kolundaki hastalar ise iki haftada bir SC yolla adalimumab enjeksiyonu (40 mg) artı 4 haftada bir IV plasebo infüzyonu almışlardır. Birincil sonlanım noktası olan DAS28’de değişim ve tüm ikincil sonlanım noktaları için başlangıçtan 24. haftaya kadar hastalık aktivitesini kontrol açısından adalimumaba göre tosilizumab grubunda istatistiksel olarak anlamlı düzeyde daha üstün bir tedavi etkisi görülmüştür (Tablo 4).

 Tablo 4: Çalışma WA19924 için Etkililik Bulguları

 

ADA + Plasebo (IV)

N = 162

TCZ + Plasebo (SC)

N = 163

p değeri(a)

Birincil Sonlanım Noktası – Başlangıçtan 24. Haftaya Kadar Ortalama Değişim

DAS28 (düzeltilmiş ortalama)

-1,8

-3,3

 

Düzeltilmiş ortalamadaki fark (%95 GA)

-1,5 (-1,8,-1,1)

<0,0001

İkincil Sonlanım Noktası – 24. Haftada Tedaviye Cevap Verenlerin Yüzdesi(b)

DAS28 < 2,6, n (%)

17 (10,5)

65 (39,9) 

<0,0001 

DAS28 ≤ 3,2, n (%)

32 (19,8)

84 (51,5) 

<0,0001 

ACR20 yanıtı, n (%)

80 (49,4)

106 (65,0)

0,0038

ACR50 yanıtı, n (%)

45 (27,8)

77 (47,2)

0,0002

ACR70 yanıtı, n (%)

29 (17,9)

53 (32,5)

0,0023

ap değeri tüm sonlanım noktaları için RA bölgesi ve süresi açısından düzeltilmiş olup, ek olarak tüm kesintisiz sonlanım noktaları için başlangıç değeri de düzeltilmiştir.

bKayıp veri için Tedaviye Cevap Vermeyen İthamı kullanılmıştır. Bonferroni-Holm Prosedürü kullanılarak çeşitlilik kontrol edilmiştir.

Genel klinik advers olay profili tosilizumab ve adalimumab arasında benzer bulunmuştur. Ciddi advers olay yaşayan hasta oranı tedavi grupları arasında dengelidir (adalimumab %9,9’a karşı tosilizumab %11,7). Tosilizumab kolundaki advers ilaç reaksiyonlarının tipleri tosilizumabın bilinen güvenlilik profili ile uyumludur ve benzer sıklıkta bildirilen advers ilaç reaksiyonları Tablo 1’de karşılaştırılmıştır. Ciddi enfeksiyonların insidansında  (%3,1) fark bildirilmemekle birlikte Tosilizumab kolunda daha yüksek insidansta enfeksiyon ve enfestasyon bildirilmiştir (%42’ye karşı %48). Her iki çalışma uygulaması da laboratuar güvenlilik parametrelerinde (nötrofil ve trombosit sayılarında düşüşler, ALT, AST ve lipid düzeylerinde yükselmeler) benzer değişiklik yapısına neden olmuş ancak değişimin büyüklüğü ve dikkat çekici anormalliklerin sıklığı adalimumaba kıyasla tosilizumab ile daha yüksek bulunmuştur. Tosilizumab kolunda dört (%2,5) hastada ve adalimumab kolundaki iki (%1,2) hastada nötrofil sayısında CTC derece 3 veya 4 düzeyinde bir azalma görülmüştür. Tosilizumab kolundaki on bir (%6,8) hastada ve adalimumab kolundaki beş (%3,1) hastada CTC derece 2 veya daha yüksek bir ALT artışı görülmüştür. Başlangıçtan itibaren ortalama LDL yükselmesi tosilizumab kolundaki hastalar için 0,64 mmol/L (25 mg/dL) ve adalimumab kolundaki hastalar için 0,19 mmol/L (7 mg/dL) olarak bulunmuştur. Tosilizumab kolunda gözlenen güvenlilik, tosilizumabın bilinen güvenlilik profili ile uyumludur ve yeni veya beklenmedik advers ilaç reaksiyonu gözlenmemiştir (bkz. Tablo 1).

RA - Subkutan Kullanım

Klinik Etkililik

Radyografik yanıtın ve RA’nın belirtilerinin ve semptomlarının hafifletilmesinde, subkutan olarak uygulanan tosilizumabın etkililiği iki adet randomize, çift kör, kontrollü, çok merkezli çalışmada değerlendirilmiştir. Çalışma I (SC-I) için ACR’ye göre hastaların, başlangıçta en az 4 hassas ve 4 şişmiş eklemi olan, orta-şiddetli aktif RA teşhisi konmuş 18 yaşından büyük kişiler olması gerekmektedir. Tüm hastalar biyolojik olmayan DMARD deneyimine sahiptirler. Çalışma II (SC-II) için hastaların, başlangıçta en az 8 hassas ve 6 şişmiş eklemi olan, orta-şiddetli aktif RA teşhisi konmuş 18 yaşından büyük kişiler olması gerekmektedir. 

İntravenöz olarak her dört haftada bir uygulanan 8 mg/kg’dan subkutan olarak haftada bir kez uygulanan 162 mg’a geçiş, hastadaki maruz kalımı değiştirecektir. Maruz kalımın derecesi hastanın vücut ağırlığı ile değişmektedir (hafif vücut ağırlığı olan hastalarda artış, ağır vücut ağırlığı olan hastalarda azalma) fakat klinik sonuç, intravenöz olarak tedavi edilen hastalarda gözlenen ile uyumludur.

Klinik yanıt

SC-I Çalışması, yaklaşık %20’sinin en az bir TNF inhibitörüne yetersiz yanıt hikayesinin olduğu bir veya daha fazla DMARD dahil, mevcut romatolojik tedavilerine yetersiz klinik yanıta sahip olan orta-şiddetli aktif RA’sı olan hastaları değerlendirmiştir. SC-I’de, biyolojik olmayan DMARD ile kombinasyon halinde, her hafta 162 mg subkutan tosilizumab veya her dört haftada bir 8 mg/kg intravenöz tosilizumab almak üzere, 1262 hasta 1:1 oranında randomize edilmiştir. Çalışmadaki primer sonlanım noktası 24. haftada bir ACR20 yanıtı alan hastaların oranındaki fark olmuştur. SC-I çalışmasından elde edilen sonuçlar Tablo 5’te gösterilmektedir.

Tablo 5. SC-I çalışmasında (% hasta) 24. haftadaki ACR yanıtları  

 

SC-Ia

 

TCZ SC 162 mg

her hafta

+ DMARD

N=558

TCZ IV 8 mg/kg

+ DMARD

 

N=537

ACR20 24. hafta

% 69,4

%73,4

Tartılmış fark (%95 CI)

-4,0 (-9,2, 1,2)

ACR50 24. hafta

% 47,0

% 48,6

Tartılmış fark (%95 CI)

-1,8 (-7,5, 4,0)

ACR70 24. Hafta

% 24,0

% 27,9

Tartılmış fark (%95 CI)

-3,8 (-9,0, 1,3)

TCZ = tosilizumab

a = Protokol Popülasyonu başına

SC-I çalışmasındaki hastalar, subkutan ve intravenöz kollarda sırası ile 6.6’lık ve 6.7’lik başlangıç seviyesinde ortalama bir Hastalık Aktivite Skoru’na (DAS28) sahip olmuşlardır. 24. haftada her iki tedavi kolunda, DAS28’da 3,5’luk başlangıç (ortalama gelişim) seviyesinden önemli bir düşüş gözlenmiştir ve karşılaştırılabilir oranda hasta, subkutan (%38,4) ve IV (%36,9) kollarda DAS28 klinik azalmaya (DAS28 < 2,6) ulaşmıştır.

Radyografik yanıt

Subkutan uygulanan tosilizumaba ilişkin radyografik yanıt, aktif RA’sı olan hastalarda yürütülen kontrollü, çift-kör, çok merkezli bir çalışmada değerlendirilmiştir (SC-II). SC-II çalışması yaklaşık %20’sinin en az bir TNF inhibitörüne yetersiz yanıt hikayesinin olduğu bir veya daha fazla DMARD dahil, mevcut romatolojik tedavilerine karşı yetersiz klinik yanıta sahip olan orta-şiddetli aktif RA’lı hastaları değerlendirmiştir. ACR’ye göre, hastaların başlangıçta en az 8 hassas ve 6 şişmiş eklemi olan, aktif RA teşhisi konmuş 18 yaşından büyük kişiler olması gerekmektedir. SC-II’de 656 hasta, biyolojik olmayan DMARD ile kombinasyon halinde, her iki haftada bir 162 mg subkutan tosilizumaba veya plaseboya 2:1 oranında randomize edilmişlerdir.

SC-II Çalışması’nda yapısal eklem hasarının inhibisyonu radyografik olarak değerlendirilmiştir ve van der Heijde modifiye ortalama toplam Sharp skorunda (mTSS) başlangıçtan olan değişim olarak ifade edilmiştir. 24. Haftada yapısal hasarın inhibisyonu, plasebo ile kıyasla subkutan tosilizumab alan hastalarda önemli ölçüde daha az radyografik progresyon ile gösterilmiştir (ortalama 0,62’lik TSS’ye karşı 1,23; p=0,0149 (van Elteren). Bu sonuçlar intravenöz tosilizumab ile tedavi edilen hastalarda gözlenen sonuçlar ile uyumludur.

SC-II çalışmasında, 24. haftada, plasebo verilen hastalar için %31,5’lik ACR20, %12,3’lük ACR50 ve %5,0’lık ACR 70’e karşı her iki haftada bir subkutan tosilizumab ile tedavi edilen hastalar için %60,9’luk ACR20, %39,8’lik ACR50 ve %19,7’lik ACR70 mevcuttur. Hastalar subkutan kolda 6,7 ve plasebo kolunda 6,6’lık başlangıç değerinde ortalama DAS28’e sahip olmuşlardır. 24. haftada, DAS28’de subkutan kolda 3,1’lik başlangıç seviyesinden ve plasebo kolunda 1,7’lik başlangıç seviyesinden önemli bir düşüş gözlenmiştir ve DAS28 < 2,6 için subkutan kolda %32,0 ve plasebo kolunda %4,0 gözlenmiştir.

Sağlıkla ilişkili ve hayat kalitesine yönelik sonuçlar

SC-I çalışmasında, hem subkutan hem de intravenöz kollarda, HAQ-DI’da başlangıçtan 24. Haftaya kadar olan ortalama azalma 0,6 olmuştur. 24. haftada HAQ-DI’da klinik açıdan anlamlı bir gelişme elde eden hastaların oranı da (başlangıçtan ≥ 0,3 birim değişme) intravenöz (%67,4) kollar ile subkutan (%65,2) kollar arasında da ‑ %2,3’lük (%95 CI ‑ 8,1, 3,4) oranlarda tartılmış bir fark ile karşılaştırılabilir olmuştur. SF-36 için mental bileşen skorunda 24. Haftadaki başlangıç değerinden olan değişiklik subkutan kol için 6,22 ve intravenöz kol için 6,54 olmuştur. Fiziksel bileşen skoru da subkutan kol için 9,49 ve intravenöz kol için 9,65 değerleri ile benzer olmuştur. 

SC-II çalışmasında, başlangıçtan 24. haftaya kadar HAQ-DI’daki azalma, plaseboya kıyasla (0,3) her iki haftada bir subkutan tosilizumab ile tedavi edilen hastalar (0,4) için önemli ölçüde daha büyük olmuştur. 24. haftada HAQ-DI’da klinik olarak anlamlı bir ilerlemeye ulaşan hastaların oranı plaseboya (%46,8) kıyasla iki haftada bir uygulanan subkutan tosilizumab için daha yüksek olmuştur (%58). SF-36 (mental ve fiziksel bileşen skorlarındaki ortalama değişiklik), plasebo grubuna (3,8 ve 2,9) kıyasla subkutan tosilizumab grubu (6,5 ve 5,3) ile önemli ölçüde daha büyük olmuştur.

DHA - Subkutan kullanım

Klinik etkililik

WA28119 Çalışması ACTEMRA'nın DHA hastalarında etkililiğinin ve güvenliliğinin değerlendirilmesi için yürütülen randomize, çok merkezli, çift kör, plasebo kontrollü Faz III üstünlük çalışmasıdır.

Yeni başlangıçlı veya relaps göstermiş DHA görülen 251 hasta kaydedilmiş ve dört tedavi kolundan birine atanmıştır. Çalışma 52 haftalık körleştirilmiş dönem (1. Kısım) ve sonrasında 104 haftalık açık etiketli uzatma döneminden (2. Kısım) oluşmaktadır. 2. Kısmın amacı 52 haftalık ACTEMRA tedavisinden sonra uzun süreli güvenliliğin ve sürdürülen etkililiğin tanımlanması, 52 haftadan sonra relaps oranı ve ACTEMRA tedavisine duyulan ihtiyacın araştırılması ve ACTEMRA'nın potansiyel uzun dönem steroidden koruyucu etkisi hakkında bilgi edinilmesidir.

ACTEMRA'nın iki subkutan dozu (haftada bir 162 mg ve iki haftada bir 162 mg) iki farklı plasebo kontrol grubuyla karşılaştırılmıştır (2:1:1:1 oranında randomizasyon).

Tüm hastalar arka planda glukokortikoid (prednizon) tedavisi almıştır. ACTEMRA ile tedavi edilen gruplarda ve plasebo uygulanan grupların birinde önceden belirlenmiş 26 haftalık prednizon dozu azaltma rejimi ve ikinci plasebo uygulanan grupta 52 haftalık prednizon dozu azaltma rejimi uygulanmıştır; böylece standart uygulamaya benzer bir tasarım benimsenmiştir. 

Plasebo artı 26 haftalık prednizon dozu azaltma rejimine kıyasla ACTEMRA'nın 52. haftasında steroidsiz sürdürülen remisyon elde eden hasta oranına göre değerlendirilen primer etkililik sonlanım noktası karşılanmıştır (Tablo 6).

Tosilizumab artı 26 haftalık prednizon dozu azaltma rejiminin plasebo artı prednizon dozu azaltma rejimi ile karşılaştırıldığı, 52. haftada sürdürülen remisyon elde eden hastaların oranına dayanan önemli ikincil sonlanım noktası karşılanmıştır (Tablo 6).

Plasebo artı 26 haftalık prednizon dozu azaltma ve plasebo artı 52 haftalık prednizon dozu azaltma rejimleri ile ACTEMRA artı 26 haftalık prednizon dozu azaltma rejimi karşılaştırıldığında ACTEMRA'nın 52. haftada elde edilen steroidsiz sürdürülen remisyon açısından plaseboya göre istatistiksel olarak anlamlı düzeyde üstün tedavi etkisi gözlenmiştir.

52. haftada sürdürülen remisyon elde eden hasta oranı Tablo 6'da gösterilmektedir.

Sekonder Sonlanım Noktaları

İlk DHA alevlenmesine kadar geçen süre değerlendirildiğinde, plasebo artı 26 haftalık prednizon dozu azaltma ve plasebo artı 52 haftalık prednizon dozu azaltma rejimlerine kıyasla haftalık subkutan ACTEMRA için ve plasebo artı 26 haftalık prednizona kıyasla iki haftada bir subkutan ACTEMRA için anlamlı düzeyde daha düşük alevlenme riski görülmüştür. Aynı zamanda, relaps gösteren ve yeni başlangıçlı DHA ile çalışmaya kaydedilen hastalarda plasebo artı 26 hafta prednizona kıyasla haftalık subkutan ACTEMRA dozu ile alevlenme riskinde klinik olarak anlamlı düzeyde azalma gözlenmiştir.

Kümülatif glukokortikoid dozu

52. haftadaki kümülatif prednizon dozu, iki plasebo grubuna kıyasla iki ACTEMRA doz grubunda anlamlı düzeyde daha düşük bulunmuştur (Tablo 6). İlk 52 hafta boyunca DHA alevlenmesinin tedavisi için prednizon kurtarma tedavisi alan hastaların ayrı olarak yürütülen analizinde kümülatif prednizon dozu büyük ölçüde farklılık göstermiştir. Haftada bir ve iki haftada bir ACTEMRA gruplarında kurtarma tedavisi alan hastalardaki medyan dozlar sırasıyla 3129,75 mg ve 3847 mg'dır. Bu doz düzeylerinin ikisi de plasebo artı 26 haftalık ve plasebo artı 52 haftalık prednizon dozu azaltma gruplarına (sırasıyla, 4023,5 mg ve 5389,5 mg) kıyasla önemli ölçüde daha düşüktür.

Tablo 6. WA28119 Çalışmasının etkililik sonuçları

 

Plasebo + 26 haftalık prednizon dozu azaltma

N=50

Plasebo + 52 haftalık prednizon dozu azaltma

N=51

Haftalık 162 mg ACTEMRA SC + 26 haftalık prednizon dozu azaltma

N=100

İki Haftada bir 162 mg ACTEMRA SC + 26 haftalık prednizon dozu azaltma

N=49

Primer Sonlanım Noktası

Sürdürülen remisyon (Tosilizumab grupları - Plasebo + 26)

52. Haftada Yanıt Verenler, n (%)

7 (%14)

9 (%17,6)

56 (%56)

26 (%53,1)

Oranlardaki düzeltilmemiş fark

(%99,5 GA)

N/A

N/A

%42*

(18,00 , 66,00)

%39,06**

(12,46 , 65,66)

Önemli Sekonder Sonlanım Noktası

Sürdürülen remisyon (Tosilizumab grupları - Plasebo + 52)

52. Haftada Yanıt Verenler, n (%)

7 (%14)

9 (%17,6)

56 (%56)

26 (%53,1)

Oranlardaki düzeltilmemiş fark

(%99,5 GA)

N/A

N/A

%38,35*

(17,89 , 58,81)

%35,41**

(10,41 , 60,41)

Diğer Sekonder Sonlanım Noktası

İlk DHA alevlenmesine kadar geçen süre1(Tosilizumab grupları - Plasebo + 26)

HR (%99 GA)

N/A

N/A

0,23*

(0,11 , 0,46)

0,28**

(0,12 , 0,66)

İlk DHA alevlenmesine kadar geçen süre1(Tosilizumab grupları - Plasebo + 52)

HR (%99 GA)

N/A

N/A

0,39**

(0,18 , 0,82)

0,48

(0,20 , 1,16)

İlk DHA alevlenmesine kadar geçen süre1(Relaps gösteren hastalar; Tosilizumab grupları - Plasebo + 26) HR (%99 GA)

N/A

N/A

0,23***

(0,09 , 0,61)

0,42

(0,14 , 1,28)

İlk DHA alevlenmesine kadar geçen süre1 (Relaps gösteren hastalar; Tosilizumab grupları - Plasebo + 52) HR (%99 GA)

N/A

N/A

0,36

(0,13 , 1,00)

0,67

(0,21 , 2,10)

İlk DHA alevlenmesine kadar geçen süre1(Yeni başlangıçlı hastalar; Tosilizumab grupları - Plasebo + 26) HR (%99 GA)

N/A

N/A

0,25***

(0,09 , 0,70)

0,20***

(0,05 , 0,76)

İlk DHA alevlenmesine kadar geçen süre1(Yeni başlangıçlı hastalar; Tosilizumab grupları - Plasebo + 52) HR (%99 GA)

N/A

N/A

0,44

(0,14 ,1,32)

0,35

(0,09, 1,42)

Kümülatif glukokortikoid dozu (mg)

 

 

 

 

52. haftadaki medyan (Tosilizumab grupları - Plasebo +262)

3296,00

N/A

1862,00**

1862,00**

52. haftadaki medyan (Tosilizumab grupları - Plasebo +522)

N/A

3817,50

1862,00**

1862,00**

Diğer Sekonder Sonlanım Noktası

Yıllık relaps oranı, 52. hafta§

 

Ortalama (SD)

1,74

(2,18)

1,30

(1,84)

0,41

(0,78)

0,67

(1,10)

           

* p<0,0001

** p<0,005 (primer ve önemli sekonder üstünlük testlerinde anlamlılık eşiği)

***Tanımlayıcı p değeri <0,005

1 klinik remisyon ve ilk hastalık alevlenmesi arasındaki sürenin (gün) analizi

2 parametrik olmayan veriler için p değerleri Van Elteren analizi kullanılarak belirlenmiştir

§ istatistiksel analizler yapılmamıştır

N/A= Geçerli değil

HR = Tehlike Oranı

GA = Güven Aralığı 

Yaşam Kalitesi Sonuçları

WA28119 Çalışmasında, SF-36 sonuçları fiziksel ve zihinsel bileşen özet skorları (sırasıyla PCS ve MCS) olarak ayrılmıştır. Başlangıca göre 52 haftada PCS'deki ortalama değişiklik, haftada bir veya iki haftada bir ACTEMRA doz gruplarında [sırasıyla 4,10, 2,76] iki plasebo grubuna [plasebo artı 26 hafta; -0,28, plasebo artı 52 hafta; -1,49] kıyasla daha yüksek olmuştur (daha çok iyileşme göstermiştir), ancak yalnızca haftada bir ACTEMRA artı 26 haftalık prednizon dozu azaltma grubu ve plasebo artı 52 haftalık prednizon dozu azaltma grubu arasında yapılan karşılaştırmada (5,59, %99 GA: 8,6, 10,32) istatistiksel olarak anlamlı fark görülmüştür (p=0,0024). MCS açısından, hem haftada bir hem de iki haftada bir ACTEMRA doz gruplarındaki başlangıca göre 52. haftadaki ortalama değişiklik [sırasıyla, 7,28, 6,12] plasebo artı 52 haftalık prednizon dozu azaltma grubundan [2,84] daha yüksek (farklar istatistiksel olarak anlamlı değildir [hastada bir grubu p=0,0252, iki haftada bir grubu p=0,1468]) ve plasebo artı 26 haftalık prednizon dozu azaltma grubuna [6,67] benzer olmuştur.

Hastanın Global Hastalık Aktivitesi Değerlendirmesi 0-100 mm Görsel Analog Ölçeği (VAS) ile değerlendirilmiştir. Başlangıca göre 52. haftada Hastanın global VAS'sindeki ortalama değişiklik, haftada bir ve iki haftada bir ACTEMRA doz gruplarında [sırasıyla, -19,0, -25,3] iki plasebo grubuna [plasebo artı 26 hafta -3,4, plasebo artı 52 hafta -7,2] kıyasla daha düşük olmuştur, ancak yalnızca iki haftada bir ACTEMRA artı 26 haftalık prednizon dozu azaltma grubu plaseboya kıyasla istatistiksel olarak anlamlı fark göstermiştir [plasebo artı 26 hafta doz azaltma grubu p=0,0059 ve plasebo artı 52 hafta doz azaltma grubu p=0,0081].

Tüm gruplardaki başlangıca göre 52. haftada gözlenen FACIT-Yorgunluk skorlarındaki değişiklik hesaplanmıştır. Ortalama [SD] değişiklik skorları aşağıdaki şekildedir: Haftada bir ACTEMRA artı 26 hafta 5,61 [10,115], İki haftada bir ACTEMRA artı 26 haftada 1,81 [8,836], plasebo artı 26 hafta 0,26 [10,702] ve plasebo artı 52 hafta -1,63 [6,753].

Başlangıca göre 52. haftada gözlenen EQ5D skorlarındaki değişiklik: Haftada bir ACTEMRA artı 26 hafta 0,10 [0,198], İki haftada bir ACTEMRA artı 26 haftada 0,05 [0,215], plasebo artı 26 hafta 0,07 [0,293] ve plasebo artı 52 hafta -0,02 [0,159].

Daha yüksek skorlar hem FACIT-Yorgunluk hem de EQ5D'de iyileşmeye işaret etmektedir.

5.2    Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler:

ACTEMRA'nın farmakokinetiği lineer klerens ve Michaelis-Menten eliminasyonunun kombinasyonu olan lineer olmayan eliminasyon ile karakterizedir. ACTEMRA eliminasyonunun lineer olmayan kısmı maruziyette doz oranına kıyasla daha yüksek bir artışa yol açmaktadır. ACTEMRA'nın farmakokinetik parametreleri zaman içinde değişmemektedir. Toplam klerensin ACTEMRA serum konsantrasyonlarına bağımlılığı nedeniyle, ACTEMRA'nın yarılanma ömrü de konsantrasyona bağımlıdır ve serum konsantrasyonu düzeyine bağlı olarak değişiklik göstermektedir. Şimdiye kadar test edilen tüm hasta popülasyonlarında yürütülen popülasyon farmakokinetik analizleri görünür klerens ve anti-ilaç antikorları varlığı arasında ilişki göstermemiştir.

RA - İntravenöz Kullanım:

Tosilizumabın farmakokinetiği, 24 hafta boyunca 4 haftada bir 4 ve 8 mg/kg dozda bir saatlik infüzyon ile tedavi edilen 1793 romatoid artrit hastasından oluşan bir veri tabanı üzerinde popülasyon farmakokinetik analizi kullanılarak belirlenmiştir.

Emilim:

Tosilizumabın farmakokinetik parametreleri zaman ile değişmemiştir. Her 4 haftada bir verilen 4 ve 8 mg/kg dozlarda, eğri altındaki alan (EAA) ve en düşük konsantrasyon (Cmin) parametrelerinde doza bağlı artıştan daha fazlası gözlenmiştir. Maksimum konsantrasyon (Cmaks) doza bağlı olarak artmıştır. Kararlı durumda, 4 mg/kg ile kıyaslandığında 8 mg/kg  için tahmini EAA, 2,7 ve Cmin6,5 kat daha yüksektir.

Dört haftada bir verilmek üzere 8 mg/kg tosilizumab dozu için aşağıdaki parametreler geçerlidir. Tosilizumabın öngörülen ortalama (± SD) kararlı hal EAA, Cminve Cmaksdeğerleri sırasıyla 35000±15500 saat.mcg/mL, 9,74±183 mcg /mL ve 183±85,6 mcg /mL olmuştur. EAA ve Cmaksbirikme oranları küçük; sırasıyla 1,22 ve 1,06 olmuştur. Düşük konsantrasyonlarda doğrusal olmayan klerens katkısına dayanılarak beklenildiği gibi, Cmin(2,35) için birikme oranı daha yüksek olmuştur. Sırasıyla Cmaks, EAA ve Cmindeğerlerinde kararlı hale birinci uygulamanın ardından ve 8 ve 20 hafta sonra erişilmiştir. Vücut ağırlığı arttıkça tosilizumab EAA, Cminve Cmaks değerleri artmıştır. Vücut ağırlığı ≥ 100 kg iken, öngörülen ortalama (± SD) kararlı hal EAA, Cminve Cmaksdeğerleri sırasıyla 55500±14100 saat.mcg/mL, 19,0±12,0 mcg/mL ve 269±57 mcg /mL olmuştur, bu değerler hasta popülasyonuna ait ortalama maruziyet değerlerinden düşüktür. Bu sebeple vücut ağırlığı ≥ 100 kg olan hastalarda tosilizumab dozunun infüzyon başına 800 mg’ı geçmemesi gerekir (bkz. bölüm 4.2).

Her 4 haftada bir verilen 4 mg/kg tosilizumab dozu için şu parametreler geçerlidir. Öngörülen ortalama (± SD) kararlı hal EAA, Cminve Cmaksdeğerleri sırasıyla 13000±5800 saat. mcg /mL, 1,49±2,13 mcg /mL ve 88,3±41,4 mcg/mL olmuştur. EAA ve Cmaksbirikme oranları küçük; sırasıyla 1,11 ve 1,02 olmuştur. Cmin(1,96) için birikme oranı daha yüksek olmuştur. Sırasıyla Cmaksve EAA değerlerinde kararlı hale, birinci uygulamanın ardından ve Cmindeğerinde 16 hafta sonra erişilmiştir.

Dağılım:

I.V. dozlamanın ardından tosilizumab dolaşımdan bifazik atılıma maruz kalır. Romatoid artrit hastalarında merkezi dağılım hacmi 3,5 L, periferal dağılım hacmi 2,9 L olmuştur, bu da kararlı halde 6,4 L dağılım hacmi sonucunu vermiştir.

Biyotransformasyon:

Biyotransformasyon ile ilgili veri yoktur.

Eliminasyon:

İntravenöz uygulamayı takiben tosilizumab dolaşımda bifazik eliminasyona uğrar. Tosilizumabın toplam klerensi konsantrasyona bağlı olmuştur ve doğrusal klerens ile doğrusal olmayan klerensin toplamını oluşturmuştur. Doğrusal klerens, popülasyon farmakokinetik analizinde parametre olarak hesaplanmış ve romatoid artrit hastalarında 12,5 mL/sa ve sistemik juvenil idiopatik artrit hastalarında 7,1 mL/sa olarak belirlenmiştir. Konsantrasyona bağlı doğrusal olmayan klerens, düşük tosilizumab konsantrasyonlarında büyük bir rol oynamaktadır. Doğrusal olmayan klerens yolu doyduğunda, yüksek tosilizumab konsantrasyonlarında, klerens büyük ölçüde doğrusal klerensle belirlenmektedir. 

RA hastalarında tosilizumabın t1/2değeri konsantrasyona bağlıdır. Konsantrasyona bağlı belirgin t1/2değeri, kararlı halde, 4 haftada bir verilen 4 mg/kg için 11 güne kadar ve 8 mg/kg için 13 güne kadardır.

Doğrusallık/ doğrusal olmayan durum:

Tosilizumabın farmakokinetik parametreleri zaman içinde değişmemiştir. Dört haftada bir verilen 4 ve 8 mg/kg dozlarında, eğri altı alan (EAA) ve en düşük konsantrasyonda (Cmin) dozla orantılı düzeyin üzerinde bir artış gözlenmiştir. Maksimum konsantrasyon (Cmaks) dozla orantılı olarak artmıştır. 8 mg/kg dozunda kararlı halde öngörülen EAA ve Cmindeğerleri, 4 mg/kg doza kıyasla, sırasıyla 2,7 ve 6,5 kat yüksek olmuştur.

RA-Subkutan Kullanım:

Tosilizumabın farmakokinetiği, 24 hafta boyunca her dört haftada bir intravenöz olarak 8 mg/kg, subkutan olarak her hafta 162 mg, subkutan olarak iki haftada bir 162 mg ile tedavi edilen 1759 RA hastalarından oluşan bir veri tabanı üzerine popülasyon farmakokinetik analizi ile belirlenmiştir.

Tosilizumabın farmakokinetik parametreleri zamanla değişmemiştir. Her hafta uygulanan 162 mg’lık doz için tosilizumabın öngörülen ortalama kararlı durum (±SD) EAA 1. hafta, Cmin ve Cmaks değerleri sırası ile 8200 ± 3600 mcg•h/mL, 44,6 ± 20,6 mcg/mL ve 50,9 ± 21,8 mcg/mL olmuştur. EAACmin ve Cmaksiçin birikim oranları sırası ile 6,83, 6,37 ve 5,47 olmuştur. EAACminve Cmaksiçin kararlı duruma 12 hafta sonra ulaşılmıştır.

İki haftada bir uygulanan 162 mg’lık doz için, tosilizumabın öngörülen ortalama kararlı durum (±SD) EAA 2. hafta, Cmin ve Cmaks değerleri sırası ile 3200 ± 2700 mcg•h/mL, 5,6 ± 7,0 mcg/mL ve 12,3 ± 8,7 mcg/mL olmuştur. EAACmin ve Cmaksiçin birikim oranları sırası ile 2,67, 5,6 ve 2,12 olmuştur. EAA,Cmin için kararlı duruma 12 hafta sonra ve Cmaksiçin 10 hafta sonra ulaşılmıştır.

Emilim:

RA hastalarında subkutan dozlamanın ardından emilim tmaksdeğeri 2,8 gün olmuştur. Subkutan formülasyon için biyoyararlanım %80 olmuştur.

Biyotransformasyon:

Biyotransformasyon ile ilgili veri yoktur.

Eliminasyon:

Subkutan uygulama için konsantrasyona bağlı görünen t1/2, kararlı durumdaki RA hastalarında, her hafta uygulanan 162 mg için 13 gün, her iki haftada bir uygulanan 162 mg için 5 gün olmuştur.

DHA - Subkutan kullanım:

ACTEMRA'nın DHA hastalarındaki farmakokinetiği, haftada bir 162 mg subkutan doz veya iki haftada bir 162 mg subkutan doz ile tedavi edilen 149 DHA hastasından oluşan analiz veri grubunda popülasyon farmakokinetik modeli ile belirlenmiştir. Geliştirilen modelin yapısı RA hastalarından elde edilen verilere dayanarak daha önce geliştirilen popülasyon farmakokinetik modeli ile aynıdır.

Tablo 7. DHA'da subkutan doz uygulamasından sonra sabit durumda öngörülen ortalama ± SD farmakokinetik parametreleri

 

Subkutan

Tosilizumab Farmakokinetik Parametresi

İki haftada bir 162 mg

Haftada bir 162 mg

Cmaks (mcg/mL)

19,3 ± 12,8

73 ± 30,4

Ctaban (mcg/mL)

11,1 ± 10,3

68,1± 29,5

Cort (mcg/mL)

16,2 ± 11,8

71,3 ± 30,1

Birikim Cmaks

2,18

8,88

Birikim Ctaban

5,61

9,59

Birikim Cortveya EAAτ

2,81

10,91

Haftalık ACTEMRA dozundan sonraki sabit durum profili taban ve pik düzeyleri arasında çok küçük dalgalanmalar ile birlikte neredeyse düzdür, bununla birlikte iki haftada bir ACTEMRA dozu için önemli dalgalanmalar gözlenmiştir. İki haftada bir doz uygulama gruplarında 14 hafta içinde ve haftalık doz uygulama gruplarında 17 hafta içinde sabit durumun (EAAτ) yaklaşık %90'ına erişilmiştir.

Mevcut farmakokinetik karakterizasyona göre ACTEMRA’nın kararlı haldeki konsantrasyonu, RA popülasyonuna ait büyük veri kümesinin ortalama konsantrasyonlarına kıyasla bu popülasyonda %50 daha yüksektir. Bu değişiklikler bilinmeyen sebeplerden ötürü ortaya çıkmaktadır. Farmakokinetik değişikliklerine farmakodinamik parametrelerindeki belirgin farklılıklar eşlik etmemektedir, bu sebeple klinik ilişkisi bilinmemektedir.

DHA hastalarında, düşük vücut ağırlıklı hastalarda daha yüksek maruziyet görülmüştür. Her haftalık 162 mg dozlama rejimi için 60 kg altındaki vücut ağırlıklı hastaların 60 ila 100 kg vücut ağırlıklı hastalara kıyasla kararlı hal Cort’sı %51 daha yüksek olmuştur. İki haftada bir 162 mg’lık dozlama rejimi için 60 kg altındaki vücut ağırlıklı hastaların 60 ila 100 kg vücut ağırlıklı hastalara kıyasla kararlı hal Cort’sı %129 daha yüksek olmuştur. 100 kg üstü hastalarla (n=7) ilgili veriler sınırlıdır.

Emilim

DHA hastalarında subkutan doz uygulamasından sonra, emilim t½süresi yaklaşık 4 gün olarak bulunmuştur. SC formülasyonun biyoyararlanımı 0,8'dir. Medyan Tmaksdeğerleri haftalık ACTEMRA dozundan sonra 3 gün ve iki haftada bir tosilizumab dozundan sonra 4,5 gündür.

Dağılım

DHA hastalarında, merkezi dağılım hacmi 4,09 L, periferik dağılım hacmi 3,37 L olmak üzere sabit durumda dağılım hacmi 7,46 L'dir.

Eliminasyon

ACTEMRA'nın toplam klerensi konsantrasyona bağımlıdır ve lineer ve lineer olmayan klerensin toplamına eşittir. Lineer klerens popülasyon farmakokinetik analizinde bir parametre olarak hesaplanmış ve DHA hastalarında 6,7 mL/sa olarak bulunmuştur.

DHA hastalarında, sabit durumda, ACTEMRA'nın etkili t½değeri haftalık 162 mg'lık rejimde 18,3 ve 18,9 gün arasında ve iki haftada bir 162 mg'lık rejimde 4,2 ve 7,9 gün arasında değişiklik göstermiştir. Yüksek serum konsantrasyonlarında, lineer klerens ACTEMRA'nın toplam klerensine ağır bastığında popülasyon parametre tahminlerinden yaklaşık 32 günlük etkili t½değeri elde edilmiştir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek yetmezliği:

Böbrek yetmezliğinin tosilizumabın farmakokinetiği üzerine etkisini araştıran bir çalışma yapılmamıştır. Popülasyon farmakokinetik analizindeki romatoid artrit ve DHA çalışmalarındaki hastaların çoğunda, normal böbrek fonksiyonları gözlenmiştir veya hafif böbrek yetmezliği oluşmuştur. Hafif böbrek yetmezliği (Cockcroft-Gault formülüne dayanan tahmini kreatinin klerensi) tosilizumabın farmakokinetiğini etkilememiştir. 

DHA çalışmasında hastaların yaklaşık üçte birinde başlangıçta orta seviyeli böbrek fonksiyon bozukluğu görülmüştür (tahmini kreatinin klerensi 30-59 mL/dk). ACTEMRA maruziyetinin bu hastalar üzerinde etkisi kaydedilmemiştir.

Hafif ve orta şiddette böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalar için doz ayarlaması gerekmemektedir.

Karaciğer yetmezliği:

Karaciğer yetmezliğinin tosilizumabın farmakokinetiği üzerine etkisini araştıran bir çalışma yapılmamıştır.

Diğer:

Yetişkin romatoid artrit hastalarında yapılan popülasyon farmakokinetiği analizleri, yaş, cinsiyet ve ırkın tosilizumabın farmakokinetiğini etkilemediğini göstermiştir. Bu gibi demografik faktörler için doz ayarlaması yapılmasına gerek yoktur.

5.3       Klinik öncesi güvenlilik verileri

Karsinojenite:

IgG1 monoklonal antikorlarının intrinsik karsinojenik potansiyeli olmadığı düşünüldüğünden tosilizumabın karsinojenisite çalışması yapılmamıştır. Mevcut klinik öncesi veriler, pleitropik sitokin IL-6’nın çeşitli kanser türlerinin kötü huylu progresyonu ve apoptoza direnci üzerine etkisini göstermiştir. Bu veriler ACTEMRA tedavisi altındayken kanserin başlaması ve progresyonu için ilgili bir risk teşkil etmez. Bu nedenle, sinomolgus maymununda 6 aylık kronik toksisite çalışmasında proliferatif lezyonlar gözlenmemiş, ayrıca IL-6 yoksunluğu bulunan farelerde de gösterilememiştir.

Mutajenite:

Tosilizumab ile standart genotoksisite çalışmaları hem prokaryotik hem de ökaryotik hücrelerde negatif sonuç vermiştir.

Fertilite bozukluğu:

Preklinik veriler tosilizumab’ın bir analoğu ile tedavide doğurganlık üzerine bir etki düşündürmemektedir. Sinomolgus maymunlarındaki kronik toksisite çalışmasında, endokrin aktif organlar veya üreme sistemi organları üzerine etkiler görülmediği gibi, IL-6 yoksunluğu olan dişi ve erkek farelerde üreme performansı da etkilenmemiştir.

Teratojenite:

Tosilizumab sinomolgus maymunlara gebeliğin başlarında intravenöz uygulandığında, gebelik veya embriyo-fetal gelişim üzerinde doğrudan veya dolaylı herhangi bir zararlı etki gözlenmemiştir.

Diğer:

Sinomolgus maymunlarda yapılan bir embriyo-fetal toksisite çalışmasında, plasebo ve diğer düşük doz gruplarına kıyasla, 50 mg/kg/gün grubunda yüksek sistemik kümülatif maruziyette (insan maruziyetinin >100 katı) abortus/embriyo-fetal ölümde hafif bir artış gözlenmiştir. Abortus insidansı, sinomolgus maymunlarda halihazırda bilinen değerler dahilinde olmuştur ve bireysel abortus/embriyo-fetal ölüm vakaları, dozlama veya tosilizumab ile dozlama süresi ile tutarlı bir ilişkinin varlığını göstermemektedir. IL-6, fetal gelişme veya maternal/fetal plasenta yatağının immünolojik kontrolü açısından kritik bir sitokin gibi görünmese de, bu bulgunun tosilizumab ile ilişkisi göz ardı edilemez.

Tosilizumabın bir murin analoğunun emziren sıçanın sütüne geçtiği gözlemlenmiştir. Murin analoğu ile tedavi, juvenil sıçanda toksisiteye yol açmamıştır. Özellikle, iskelet gelişimi, immün fonksiyon ve cinsel olgunlaşmada herhangi bir bozukluk olmamıştır. 

Tosilizumabın sinomolgus maymunlardaki non-klinik güvenlilik profili intravenöz ve subkutan kullanım arasında bir fark ortaya koymamıştır.

6.        FARMASÖTİK ÖZELLİKLERİ

6.1    Yardımcı maddelerin listesi   

L-Histidin

L-Histidin monohidroklorür monohidrat

L-Arjinin

L-Arjinin hidroklorür

L-Metionin

Polisorbat 80

Enjeksiyonluk su

6.2       Geçimsizlikler

Bu tıbbi ürün, bölüm 6.6’da bahsedilenlerin dışında başka tıbbi ürünlerle karıştırılmamalıdır. 

6.3       Raf ömrü

24 ay

Buzdolabından çıkarıldıktan sonra, 300C’nin altında saklanmalı ve 8 saat içinde kullanılmalıdır.

Kapak çıkartıldıktan sonra, kullanıma hazır enjektör hemen kullanılmalıdır. 5 dakika içinde kullanılmazsa, kullanıma hazır enjektör uygun bir çöpe atılmalı ve yeni bir kullanıma hazır enjektör kullanılmalıdır. 

6.4       Saklamaya yönelik özel tedbirler

2-8 °C arasındaki sıcaklıklarda buzdolabında saklayınız.

Dondurmayınız.

Kullanıma hazır enjektörleri ışıktan korumak için karton kutusunun içinde tutunuz ve nemden koruyunuz.

6.5    Ambalajın niteliği ve içeriği

0,9 mL çözelti içeren tek bir Tip I cam kullanıma hazır enjektör ve buna bağlı iğne güvenlik mekanizmasından oluşmaktadır. Enjektör sert iğne kılıfıyla (polipropilen kılıfı olan elastomer mühür) ve baskı stoperiyle (flororesin kaplamalı bütil plastik) kapatılmıştır.

4 adet kullanıma hazır enjektör içeren ambalajda sunulmaktadır.

6.6       Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

ACTEMRA, steril, tek kullanımlık kullanıma hazır enjektör ve buna bağlı iğne güvenlik mekanizması şeklinde sunulmaktadır. Kullanıma hazır enjektörü buzdolabından çıkardıktan sonra enjeksiyondan önce oda sıcaklığına ulaşması için 24-30 dakika beklenir. Kullanıma hazır enjektör çalkalanmamalıdır. Kullanıma hazır enjektörün kapağı çıkartıldıktan sonra 5 dakika içinde enjeksiyon yapılmalıdır. 

Eğer üründe bulanıklık veya partiküller görülüyorsa, renksiz veya hafif sarı renk haricinde bir renkteyse veya kullanıma hazır enjektörün herhangi bir parçası hasarlıysa kullanmayınız. 

Farmasötik ürünlerin çevreye bırakılmasından kaçınılmalıdır. İlaçlar, atık suları ve evsel atık ile imha edilmemelidir. Varsa bulunduğunuz yerdeki donanımlı atık toplama sistemlerini kullanınız.

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmelik”lerine uygun olarak imha edilmelidir.  

 7.    RUHSAT SAHİBİ

  Roche Müstahzarları Sanayi Anonim Şirketi,

Uniq İstanbul, Ayazağa Cad. No:4, 

D/101 Maslak 34396, Sarıyer- İstanbul

Tel: (0212) 366 9000

Faks: (0212) 285 2200 

8.    RUHSAT NUMARASI

2016/415

9.    İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 16.05.2016

10.  KÜB’ÜN YENİLENME TARİHİ

26.12.2018

E-Posta ve şifrenizi girerek
medikal referans noktanıza ulaşabilirsiniz.

GİRİŞ YAP

Yeni hesap oluştururken vereceğiniz bilgiler, cegedim tarafından onaylanacak
ve siteye tam üyeliğiniz bu onaydan sonra sağlanacaktır.

* Tüm alanları doldurmak zorunludur.

Loading Image