Yandex Metrica
MENÜ
arama yap

Ocrevus 300mg/10mL IV Konsantre Flakon Kısa Ürün Bilgisi

Bu ilaç ek izlemeye tabidir. Bu üçgen yeni güvenlilik bilgisinin hızlı olarak belirlenmesini sağlayacaktır. Sağlık mesleği mensuplarının şüpheli advers reaksiyonları TÜFAM’a bildirmeleri beklenmektedir. Bakınız Bölüm 4.8 Advers reaksiyonlar nasıl raporlanır?

1.       BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

OCREVUS 300 mg/10 mL infüzyonluk çözelti hazırlamak için konsantre

2.       KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM

Etkin madde:

Her flakon, 30 mg/mL konsantrasyonda ocrelizumab çözeltisi içerir. Toplamda her flakonda 10 mL'de 300 mg ocrelizumab bulunmaktadır. Dilüsyon sonrasında elde edilen ilaç konsantrasyonu yaklaşık 1,2 mg/mL’ dir.

Ocrelizumab, rekombinant DNA teknolojisiyle Çin Hamsteri Yumurtalığı hücre dizilerinde üretilen bir rekombinant humanize anti CD20 monoklonal antikorudur.

Yardımcı maddeler:

Sodyum asetat trihidrat                21,4 mg

Diğer yardımcı maddeler için 6.1’e bakınız.

3.       FARMASÖTİK FORM

Steril

İnfüzyonluk çözelti hazırlamak için konsantre.

Berrak ila hafif opalesan ve renksiz ila açık kahverengi çözelti.

4.       KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1     Terapötik endikasyonlar

Ataklarla seyreden (RMS) veya primer progresif MS (PPMS) vakalarında endikedir.

4.2   Pozoloji ve uygulama şekli

OCREVUS tedavisi, ciddi infüzyonla ilişkili reaksiyonlar (İİR) gibi şiddetli reaksiyonların yönetiminde uygun tıbbi desteğe erişimi olan, deneyimli bir sağlık uzmanı tarafından başlatılmalı ve takip edilmelidir.

İnfüzyonla ilişkili reaksiyonlar için premedikasyon

İİR'lerin sıklığı ve şiddetini daha da azaltmak amacıyla her OCREVUS infüzyonundan önce aşağıdaki iki premedikasyon önerilmektedir (bkz. bölüm 4.4):

  • Her OCREVUS infüzyonundan yaklaşık 30 dakika önce 100 mg intravenöz metilprednisolon veya eşdeğer dozda diğer kortikosteroidlerin uygulanması;
  • OCREVUS infüzyonundan yaklaşık 30-60 dakika önce antihistaminik bir ilaç (ör: difenhidramin) uygulanması

İlave olarak, OCREVUS infüzyonundan 30-60 dakika önce antipiretikler ile premedikasyon (ör: parasetamol) ayrıca değerlendirilebilir.

Pozoloji/Uygulama sıklığı ve süresi:

Başlangıç dozu:

600 mg başlangıç dozu, iki ayrı intravenöz infüzyon olarak uygulanır; ilk 300 mg infüzyonu 2 hafta sonra ikinci 300 mg infüzyon takip eder (Tablo 1).

Sonraki dozlar:

Sonraki OCREVUS dozları 6 ayda bir, tek bir 600 mg intravenöz infüzyon olarak uygulanır (bkz. Tablo 1). İkinci doz, ilk dozun uygulanmasının ardından 6 ay sonra uygulanmalıdır.

Her OCREVUS dozunun arasında minimum 5 aylık ara olmalıdır.

Tablo 1: OCREVUS Dozu ve Planı

 

Uygulanacak OCREVUS Miktarı

İnfüzyon talimatı

İlk Doz (600 mg)

 

İki infüzyona bölünmüş

İnfüzyon 1

250 mL'de 300 mg

  • İnfüzyona 30 mL/sa hızında başlanmalıdır

 

  • Sonrasında, hızı her 30 dakikada bir 30 mL/saat artırarak maksimum 180 mL/saat'e çıkartılmalıdır

 

  • Her bir infüzyon yaklaşık 2,5 saat boyunca uygulanmalıdır

İnfüzyon 2

(2 hafta sonra)

250 mL'de 300 mg

Sonraki Dozlar

     (600 mg)

    6 ayda bir

Tek infüzyon

500 mL'de 600 mg

  • İnfüzyona 40 mL/sa hızında başlanmalıdır

 

  • Sonrasında, hızı her 30 dakikada bir 40 mL/saat artırarak maksimum 200 mL/saat'e çıkartılmalıdır
  • Her bir infüzyon yaklaşık 3,5 saat boyunca uygulanmalıdır

** Sonraki infüzyon, ilk dozun, ilk infüzyonundan 6 ay sonra uygulanmalıdır.

OCREVUS çözeltileri tıbbi ürünün infüzyon torbasında % 0,9 sodyum klorür ile dilüe edilmesiyle hazırlanır ve sonuç konsantrasyon yaklaşık 1,2 mg/mL’dir. İlave bilgi için bölüm 6.6’ya bakınız.

İnfüzyon sırasında ve infüzyon tamamlandıktan sonra hastalar en az 1 saat gözlenmelidir (bkz. bölüm 4.4).

Faz III PPMS Çalışma WA25046’da kullanılan pozoloji için lütfen bölüm 5.1’e bakınız.

Doz ayarlamaları:

Herhangi bir infüzyon sırasında İİR meydana gelmesi durumunda alınacak önlemler aşağıda belirtilmektedir. İİR hakkında ek bilgiler bölüm 4.4'te bulunabilir.

Yaşamı tehdit edici İİR'ler

İnfüzyon sırasında, akut aşırı duyarlılık veya akut solunum güçlüğü sendromu gibi yaşamı tehdit edici veya sakat bırakan bir İİR'nin belirtileri olursa, OCREVUS tedavisi derhal kesilmelidir. Hasta uygun şekilde tedavi görmelidir. Bu hastalarda OCREVUS tedavisi kalıcı olarak kesilmelidir (bkz. bölüm 4.3).

Şiddetli İİR'ler

Hasta şiddetli bir İİR veya kızarma, ateş ve boğaz ağrısı semptomları yaşarsa, infüzyon hemen kesilmeli ve hastaya semptomatik tedavi uygulanmalıdır. İnfüzyon ancak semptomlar düzeldikten sonra tekrar başlatılmalıdır. İnfüzyona yeniden başlandığında infüzyon hızı, reaksiyonun başlangıç zamanında uygulanan infüzyon hızının yarısı olmalıdır. Eğer bu hız tolere edilebilirse, infüzyon süresi Tablo 1’de gösterildiği gibi artırılmalıdır. Bu değişiklik total infüzyon süresini artırabilir fakat total dozu artırmaz.

Hafif ila orta şiddette İİR'ler

Hasta hafif ila orta şiddette İİR (ör. baş ağrısı) yaşarsa, infüzyon hızı, olay başlangıcında verilen hızın yarısına azaltılmalıdır. Bu azaltılmış hız en az 30 dakika korunmalıdır. Tolere edilirse, infüzyon hızı hastanın başlangıç infüzyon planına göre artırılabilir. Eğer bu hız tolere edilebilirse, infüzyon süresi Tablo 1’de gösterildiği gibi artırılmalıdır. Bu değişiklik total infüzyon süresini artırabilir fakat total dozu artırmaz.

Tedavi sırasında doz ayarlamaları:

OCREVUS için doz azaltımı önerilmez.

Unutulan veya geç alınan dozlar:

Eğer OCREVUS’un bir dozu unutulursa, mümkün olan en kısa sürede uygulanmalı, planlanan bir sonraki doza kadar beklenmemelidir.  Unutulan dozun uygulanmasından 6 ay sonra bir sonraki doz uygulanacak şekilde doz planı yeniden oluşturulmalıdır. OCREVUS dozları arasında tedavi aralığı minimum 5 ay olmalıdır (bkz. Tablo 1).

Uygulama şekli:

Seyreltme sonrasında, OCREVUS özel bir infüzyon setiyle IV infüzyon olarak uygulanır. OCREVUS infüzyonları, intravenöz puşe veya bolus olarak uygulanmamalıdır (bkz. Tablo 1).

Tıbbi ürünün uygulanmadan önce seyreltilmesine ilişkin talimatlar için, bkz. bölüm 6.6. OCREVUS ile tedavi edilen hastalar, infüzyon sırasında ve infüzyonun tamamlanmasından sonra en az 1 saat gözlemlenmelidir (bkz. bölüm 4.4).

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Karaciğer bozukluğu:

Karaciğer bozukluğu olan hastalarda OCREVUS'un güvenliliği ve etkililiği üzerinde çalışılmamıştır. Hafif karaciğer yetmezliği olan hastalar klinik çalışmalara dahil edilmiştir. Orta ve ciddi seviyede karaciğer hasarı olan hastalarda deneyim mevcut değildir.

Böbrek bozukluğu:

Böbrek bozukluğu olan hastalarda OCREVUS'un güvenliliği ve etkililiği üzerinde çalışılmamıştır. Hafif böbrek yetmezliği olan hastalar klinik çalışmalara dahil edilmiştir. Orta ve ciddi seviyede böbrek hasarı olan hastalarda deneyim mevcut değildir.

Pediyatrik popülasyon:

0 ila 18 yaş arasındaki çocuklarda OCREVUS'un güvenliliği ve etkililiği üzerinde henüz çalışılmamıştır. Bu konu ile ilgili veri mevcut değildir.

Geriyatrik popülasyon:

Mevcut kısıtlı verilere dayanarak (bkz. bölüm 5.1 ve 5.2) 55 yaşın üzerindeki hastalarda pozoloji ayarlaması gerekmemektedir. Devam eden klinik çalışmalarda yer alan hastalarda, 55 yaş ve üzerine geldiklerinde, her 6 ayda bir 600 mg ocrelizumab uygulanmasına devam edilmektedir.

4.3     Kontrendikasyonlar

OCREVUS aşağıdaki durumlarda kontrendikedir:

- Ocrelizumaba veya bölüm 6.1’de listelenen yardımcı maddelerden herhangi birine karşı aşırı duyarlılığı olan hastalarda

- Aktif enfeksiyonu olan hastalarda (bkz. bölüm 4.4)

- İmmun sistemi ciddi şekilde baskılanmış durumda olan hastalarda (bkz. bölüm 4.4)       

- Bilinen aktif malignitesi olan hastalarda

- OCREVUS ile hayatı tehdit edici infüzyon reaksiyonu hikayesi olan hastalarda

4.4     Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

İzlenebilirlik

Biyolojik tıbbi ürünlerin izlenebilirliğini artırmak için, uygulanan ürünün ticari adı ve seri numarası net bir şekilde hasta dosyasına kaydedilmelidir.

İnfüzyonla İlişkili Reaksiyonlar (İİR)

OCREVUS, sitokin salınımına ve/veya diğer kimyasal mediyatörlerle ilişkili olabilecek infüzyonla ilişkili reaksiyonlarla ilişkilendirilebilir.

İİR semptomları herhangi bir infüzyondan sonra meydana gelebilir ancak sıklıkla ilk infüzyondan sonra rapor edilmiştir. İİR’ler infüzyondan sonra 24 saat içerisinde meydana gelebilir. Bu reaksiyonlar, kaşıntı, döküntü, ürtiker, eritem, bronkospazm, boğaz irritasyonu,  orofaringeal ağrı, dispne, faringeal veya laringeal ödem, yüzde kızarıklık, hipotansiyon, yüksek ateş, yorgunluk, baş ağrısı, sersemlik hali, bulantı ve taşikardi şeklinde ortaya çıkabilir (bkz. bölüm 4.8).

Multipl skleroz (MS) klinik çalışmalarında OCREVUS ile tedavi edilen [her infüzyondan önce metilprednizolon (veya eşdeğeri bir kortikosteroid) ve olasılıkla infüzyon reaksiyonlarını azaltma amacıyla başka premedikasyon almış olan] hastalarda infüzyon reaksiyonlarının insidansı %34 ile %40 arasında olmuş, en yüksek insidans ilk infüzyon ile görülmüştür. Ölümle sonuçlanan infüzyon reaksiyonu olmamış fakat OCREVUS ile tedavi edilen MS hastalarının %0,3’ü ciddi, bazıları hastaneye yatış gerektiren infüzyon reaksiyonları deneyimlemiştir.

İnfüzyon Reaksiyonları Riskinin Azaltılması ve İnfüzyon Reaksiyonlarının Yönetimi

İnfüzyon reaksiyonlarının yönetimi, reaksiyonun tipine ve şiddetine bağlıdır. Yaşamı tehdit edici infüzyon reaksiyonlarında OCREVUS uygulaması derhal ve bir daha başlanmamak üzere durdurulur ve uygun destekleyici tedavi verilir. Daha düşük şiddetteki infüzyon reaksiyonları, infüzyonun geçici olarak durdurulması, infüzyon hızının azaltılması ve/veya semptomatik tedavi uygulanması ile yönetilebilir.

İnfüzyondan önce:

  • Şiddetli reaksiyonların yönetimi: İİR, aşırı duyarlılık reaksiyonları ve/veya anafilaktik reaksiyonlar gibi şiddetli reaksiyonların yönetimi için uygun kaynaklar hazır bulundurulmalıdır.
  • Hipotansiyon: OCREVUS infüzyonları sırasında bir İİR semptomu olarak hipotansiyon görülebilir. Bu nedenle her bir OCREVUS infüzyonundan 12 saat önce ve infüzyon boyunca antihipertansif tedavilerin kesilmesi düşünülmelidir. Konjestif kalp yetmezliği öyküsü (New York Kalp Birliği III ve IV) olan hastalar araştırılmamıştır.
  • Premedikasyon: İnfüzyon reaksiyonlarının sıklığını ve şiddetini azaltmak için premedikasyon uygulanmalıdır (bkz. bölüm 4.2 - İnfüzyonla ilişkili reaksiyonlar için premedikasyon).

İnfüzyon esnasında:

  • Bronkospazm ve astım alevlenmesi gibi şiddetli pulmoner semptomlar görülen hastalarda aşağıdaki önlemler alınmalıdır:
    • İnfüzyon hemen ve kalıcı olarak durdurulmalıdır
    • Semptomatik tedavi uygulanmalıdır
    • Klinik semptomlarda başlangıçtaki iyileşme sonrasında tekrar kötüleşme görülebildiğinden, hastalar pulmoner semptomlar tamamen düzelene kadar gözlemlenmelidir.
  • Semptom olarak aşırı duyarlılığın İİR’den ayırt edilmesi zor olabilir. İnfüzyon sırasında bir aşırı duyarlılık reaksiyonundan şüphelenilirse infüzyon hemen ve kalıcı olarak durdurulmalıdır (bkz. Aşırı Duyarlılık Reaksiyonları)

İnfüzyon sonrasında:

  • OCREVUS ile tedavi edilen hastalar, infüzyon sırasında ve infüzyon tamamlandıktan sonra en az bir saat süreyle İİR’ye karşı gözlenmelidir.
  • Hastalar, infüzyondan sonraki 24 saate kadar infüzyon reaksiyonlarının görülebileceği konusunda bilgilendirilmelidir.

İnfüzyonla ilişkili reaksiyon belirtileri gösteren hastaların ilacı kullanımları için bölüm 4.2’ye bakınız.

Aşırı Duyarlılık Reaksiyonları

OCREVUS ile tedavi edilen hastalarda aşırı duyarlılık reaksiyonu (ilaca karşı akut alerjik reaksiyon) da görülebilir. Tip I akut aşırı duyarlılık reaksiyonları (IgE aracılı), klinik olarak İİR’lerden ayırt edilemeyebilir.

İlk infüzyon sırasında genellikle görülmemekle birlikte, infüzyon esnasında bir aşırı duyarlılık reaksiyonu oluşabilir. Sonraki infüzyonlarda, öncekinden daha şiddetli semptomlar veya yeni semptomlar görülmesi, olası bir aşırı duyarlılık reaksiyonunu akla getirmelidir. Ocrelizumaba karşı bilinen IgE aracılı duyarlılığı olan hastalar OCREVUS ile tedavi edilmemelidir (bkz. bölüm 4.3).

Enfeksiyonlar

Aktif enfeksiyonu olan hastalarda enfeksiyon düzelene kadar OCREVUS uygulaması ertelenmelidir.

Şiddetli immun yetmezliği (lenfopeni, nötropeni, hipogamaglobulinemi gibi) olan hastalarda OCREVUS kullanılmaması gerektiğinden, uygulamadan önce hastanın bağışıklık durumu kontrol edilmelidir (bkz. bölüm 4.3 ve 4.8).

Ciddi enfeksiyon geçiren hastaların genel oranı interferon beta-1a ve plaseboya benzer olmuştur (bkz. bölüm 4.8). 4. Derece (yaşamı tehdit eden) ve 5. derece (ölümcül) enfeksiyonların sıklığı tüm tedavi gruplarında düşüktür, ancak PPMS'de yaşamı tehdit eden (% 1,6'ya karşı % 0,4) ve ölümcül (% 0,6'ya karşı % 0) enfeksiyonlar OCREVUS ile plaseboya kıyasla daha yüksek görülmüştür. Yaşamı tehdit eden tüm enfeksiyonlar, ocrelizumab tedavisinin kesilmesi gerekmeden düzelmiştir.

OCREVUS, üst solunum yolu enfeksiyonları, alt solunum yolu enfeksiyonları, deri enfeksiyonları ve Herpes ilişkili enfeksiyonların riskini artırmıştır. OCREVUS, MS hastalarında ciddi enfeksiyonlar riskinde bir artış ile ilişkilendirilmemiştir.

PPMS’de yutma güçlüğü çeken hastalarda aspirasyon pnömonisi görülme riski daha fazladır. Bu hastalarda OCREVUS tedavisi şiddetli pnömoni riskini artırır. Pnömoni görülen hastalarda acil önlem alınmalıdır.

Progresif Multifokal Lökoensefalopati (PML)

PML, John Cunningham (JC) virüsünün neden olduğu, tipik olarak sadece immun sistemi zayıflamış hastalarda görülen ve genellikle ölüm ve ağır sakatlığa yol açan beynin fırsatçı bir viral enfeksiyonudur. Her ne kadar OCREVUS klinik çalışmalarında herhangi bir PML olgusu tanımlanmamış olsa da, başka anti-CD20 antikorları ve başka MS tedavileri ile tedavi edilen hastalarda PML gözlenmiş ve bazı risk faktörleri ile ilişkilendirilmiştir (ör. immun sistemi zayıflamış hastalar, immunosupresif ajanlarla çoklu tedavi).

PML ile ilişkilendirilen tipik semptomlar çeşitlidir, günler ile haftalar arasında progrese olur ve vücudun bir yanında progresif güçsüzlüğü ve uzuvlarda sakarlığı, görme bozukluğunu ve düşünce, hafıza ve oryantasyonda konfüzyona ve kişilik değişikliklerine giden değişiklikleri içerir. Yeni nöbetler veya nörolojik bulguların kötüleşmesi gibi MS hastalığının seyriyle benzer olabilecek erken PML belirtilerine karşı tedbirli olunmalıdır.

PML’yi düşündüren ilk işaret veya semptomda OCREVUS tedavisi durdurulur ve uygun bir tanısal değerlendirme gerçekleştirilir. Klinik işaret ve belirtilerden önce manyetik rezonans görüntüleme (MRG) bulguları göze çarpabilir. Tercihen kontrastlı MRG taraması (tedavi öncesi MRG ile karşılaştırılması), John Cunningham (JC) Viral Deoksiribonükleik Asit (DNA) için doğrulayıcı beyin-omurilik sıvısı (BOS) testi ve tekrar nörolojik değerlendirmeler düşünülmelidir. PML konfirme edilirse tedavi kalıcı olarak kesilmelidir.

Hepatit B Virüsü (HBV) Reaktivasyonu

OCREVUS ile tedavi edilen MS hastalarında hepatit B reaktivasyonuna ilişkin bir rapor bulunmamaktadır. Başka anti-CD20 antikorları ile tedavi edilen hastalarda fulminan hepatit, karaciğer yetmezliği ve HBV reaktivasyonun neden olduğu ölüm görülmüştür. OCREVUS ile tedaviye başlamadan önce tüm hastalarda HBV taraması gerçekleştirilmelidir. HBsAg ve anti-HB testlerinde pozitif sonuçlar ile doğrulanan aktif HBV’si olan hastalara OCREVUS uygulanmamalıdır. Yüzey antijeni [HBsAg] için negatif ve HB çekirdek antikoru için pozitif [HBcAb+] olan veya HBV [HBsAg+] taşıyıcıları olan hastalarda, tedaviye başlanmadan önce ve tedavi sırasında karaciğer hastalıkları uzmanlarına danışılmalı ve bu hastalar, hepatit B tekrar aktivasyonunu önlemek için izlenmelidir.

Maligniteler

Klinik çalışmalarda kontrol gruplarına kıyasla ocrelizumabla tedavi edilen hastalarda malignite (meme kanserleri dahil) sayısında artış gözlenmiştir. Ancak, insidansın bir MS popülasyonu için beklenen arka plan oranı dahilinde olduğu görülmüştür. Malignite için bilinen risk faktörleri taşıyan ve malignite nüksü bakımından aktif bir şekilde takip edilen hastalarda bireysel yarar-risk göz önünde bulundurulmalıdır.  Bilinen aktif malignitesi olan hastalara OCREVUS tedavisi uygulanmamalıdır (bkz. bölüm 4.3). Hastalara standart meme kanseri taraması uygulanmalıdır.  İncelenmeyen popülasyonlar için bölüm 4.2’ye bakınız.

Klinik çalışmaların kontrollü periyodunda, melanom dışı deri kanserlerinin insidansının düşük olduğu ve tedavi grupları arasında dengesizlik olmadığı görülmüştür.  Bazal hücreli karsinom nedeniyle tedavinin 3 ve 4. yılları arasında bir insidans artışı gözlenmiş olup, böyle bir artış sonraki yıllarda gözlenmemiştir.  İnsidansın bir MS popülasyonu için beklenen arka plan oranı dahilinde olduğu görülmektedir.

Diğer İmmunosupresif Ajanlar ile birlikte Olası İmmunosupresif Etki Riski

İmmunosupresif bir tedaviden sonra OCREVUS’a başlanırken veya OCREVUS’dan sonra bir immunosupresif tedaviye başlanırken, immunosupresif etkiler riskinde artış potansiyeli göz önünde bulundurulmalıdır. OCREVUS, diğer MS tedavileri ile kombinasyon halinde çalışılmamıştır.

İmmun sistemi ciddi şekilde baskılanmış olan hastaların tedavisi

İmmun sistemi ciddi şekilde baskılanmış olan hastalara bu durum ortadan kalkana kadar tedavi uygulanmamalıdır (bkz. bölüm 4.3).  

Diğer oto-immun rahatsızlıklarda, immunosupresif ilaçlarla (örneğin kronik kortikosteroidler, biyolojik ve biyolojik olmayan hastalık modifiye edici antiromatizmal ilaçlar, mikofenolat mofetil, siklofosfamid, azatiyoprin) eşzamanlı OCREVUS kullanımı fırsatçı enfeksiyonlar dahil olmak üzere ciddi enfeksiyonlarda artışa neden olmuştur.  Enfeksiyonlar atipik pnömoni ve pneumocystis jirovecii pnömonisi, varisella pnömonisi, tüberküloz ve histoplazmozu kapsamaktadır ancak bunlarla sınırlı değildir.  Nadir vakalarda, bu enfeksiyonların bazılarının ölümcül olduğu görülmüştür.  Açıklayıcı bir analizde ciddi enfeksiyon riskiyle ilişkilendirilen şu faktörler tespit edilmiştir: MS için önerilenden daha yüksek OCREVUS dozları, diğer komorbiditeler ve kronik immunosupresif/kortikosteroid kullanımı.

Nükslerin semptomatik tedavisine yönelik kortikosteroidler hariç olmak üzere OCREVUS’la eşzamanlı olarak başka immunosupresiflerin kullanılması önerilmemektedir. Klinik uygulamada nükslerin semptomatik tedavisi için eşzamanlı steroid kullanımının enfeksiyon riskinde artışla ilişkilendirilip ilişkilendirilmediğine dair bilgi sınırlıdır.  Ocrelizumaba yönelik pivotal MS çalışmalarında nüks tedavisi için kortikosteroid uygulaması ciddi enfeksiyon riskinde artışla ilişkilendirilmemiştir.  

Bir immunosupresif tedavinin ardından OCREVUS’a başlarken veya OCREVUS’tan sonra bir immunosupresif tedaviye başlarken, farmakodinamik etkilerin çakışma olasılığı göz önünde bulundurulmalıdır (bkz. bölüm 5.1).  OCREVUS reçete edilirken hastalık modifiye edici diğer MS tedavilerinin farmakodinamiği göz önünde bulundurularak dikkatli olunmalıdır.

Aşılama

Tüm immunizasyonlar, immunizasyon kılavuzlarına göre, OCREVUS’a başlanmadan en az 6 hafta önce uygulanmalıdır.

OCREVUS tedavi sonrasında canlı veya canlı atenüe aşılar ile bağışıklamanın güvenliliği henüz çalışılmamıştır ve tedavi sırasında ve B hücresi replesyonuna kadar (klinik çalışmalarda medyan süre 72 hafta olmuştur) canlı atenüe veya canlı aşılar ile aşılama önerilmemektedir (bkz. bölüm 5.1).

RMS hastaları, açık etiketli randomize bir çalışmada, tetanoz toksoid, pekiştirme dozunun uygulandığı veya uygulanmadığı 23-valanslı pnömokoksal polisakkarit, keyhole limpet hemosiyanin neoantijeni ve mevsimsel influenza aşılarına azalmış da olsa hümoral yanıtlar verebilmiştir. (bkz. bölüm 4.5 ve 5.1)

OCREVUS ile tedavi edilen hastaların, mevsimsel inaktif influenza aşıları ile aşılanması tavsiye edilmektedir.

OCREVUS alan hastalarda canlı veya canlı olmayan aşılamanın etkileri hakkında veri bulunmamaktadır. OCREVUS tedavisine başlanmadan önce hastaların immunizasyon durumları gözden geçirilmelidir. Aşılama gerektiren hastalarda, aşıların uygulanması OCREVUS tedavisine başlamadan en az 6 hafta önce tamamlanmalıdır.

İn utero ocrelizumab maruziyeti ve yenidoğan ve infantların canlı veya canlı atenüe aşılarla aşılanması

Gebelik esnasında OCREVUS maruziyeti görülen annelerin bebeklerindeki B hücresi deplesyon potansiyeli nedeniyle, canlı veya canlı atenüe aşılarla aşı uygulamalarının, bebeğin B hücresi sayımı iyileşene kadar ertelenmesi önerilmektedir. Dolayısıyla aşı uygulaması gerçekleştirilmeden önce yenidoğanlarda ve infantlarda CD19-pozitif B hücre sayımı tavsiye edilmektedir.

Canlı veya canlı atenüe aşılar haricindeki diğer tüm aşı uygulamaları için yerel aşılama takviminin takip edilmesi ve aşının etkililiği azalabileceğinden, bireylerde koruyucu bir immün yanıt oluşup oluşmadığını kontrol etmek amacıyla aşı ile sağlanan yanıt titrelerinin ölçülmesi önerilmektedir.

Sodyum

Bu tıbbi ürün her “doz”unda 1 mmol (23 mg)’dan daha az sodyum ihtiva eder; yani aslında “sodyum” içermez.

4.5  Diğer tıbbi ürünlerle etkileşim ve diğer etkileşim biçimleri

Sitokrom p450 enzimleri, diğer metabolize edici enzimler veya taşıyıcılar üzerinden hiçbir ilaç etkileşimi beklenmediğinden, resmi ilaç etkileşim çalışmaları yürütülmemiştir.

İmmunosupresif veya immunomodülatör tedaviler:

OCREVUS’un, kortikosteroidlerin immunosupresan dozları da dahil olmak üzere, diğer immunomodulatör veya immunosupresif tedavilerle birlikte kullanımı immunosupresyon riskini artırır. OCREVUS ile eş zamanlı olarak immunosupresif tedaviler uygulanırken, immun sistemi üzerindeki ilave riskler göz önünde bulundurulmalıdır.

Uzatılmış immun etkileri olan daklizumab, fingolimod, natalizumab, teriflunomid veya mitoksantron gibi ilaçların ardından OCREVUS tedavisine başlanırken; ilave immunosupresif etki oluşturmaları sebebi ile, bu ilaçların etki süreleri ve etki mekanizmaları göz önünde bulundurulmalıdır.

Aşılama

OCREVUS tedavisinden sonra, canlı veya canlı-atenüe viral aşılar çalışılmamıştır.

OCREVUS alan hastalarda tetanoz toksoid, 23-valanslı pnömokoksal polisakkarit, keyhole limpet hemosiyanin neoantijen ve mevsimsel influenza aşılarının etkilerine ait veri mevcuttur. (bkz. bölüm 4.4 ve 5.1)

OCREVUS ile 2 yıl tedavinin ardından, S. Pnömoni, kabakulak, rubella ve varicella’ya karşı pozitif antikor titresi olan hastaların oranları, başlangıçtaki ile aynıdır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

OCREVUS ile herhangi bir farmakokinetik ilaç etkileşimi çalışması yapılmamıştır.

Pediyatrik popülasyon:

OCREVUS ile pediyatrik popülasyonda herhangi bir farmakokinetik ilaç etkileşimi çalışması yapılmamıştır.

4.6     Gebelik ve laktasyon

Genel tavsiye

Gebelik kategorisi: C

OCREVUS’un gebe kadınlarda kullanımına ilişkin yeterli veri mevcut değildir. Hayvanlar üzerinde yapılan araştırmalar üreme toksisitesinin bulunduğunu göstermiştir (bkz. bölüm 5.3). İnsanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir.

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar / Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar, OCREVUS alırken ve son OCREVUS infüzyonundan sonra 12 ay boyunca doğum kontrol yöntemi kullanmalıdırlar (bkz. bölüm 5.2).

Gebelik dönemi

OCREVUS’un gebe kadınlarda kullanımı ile ilişkili gelişimsel risk konusundaki veriler yetersizdir. Gebelikte OCREVUS'a maruz kalan annelerden doğan yenidoğan ve  bebeklerde canlı ya da canlı atenüe aşılarla aşılamanın ertelenmesi düşünülmelidir. OCREVUS’a maternal maruziyeti takiben insan yenidoğanlardaki B-hücre düzeyleri hakkında veri mevcut değildir. Ancak, gebelik sırasında diğer anti-CD20 antikorlara maruz kalmış olan annelerin bebeklerinde geçici periferik B-hücre deplesyonu ve lenfositopeni rapor edilmiştir. OCREVUS bir immunoglobulin G1 alt tipinin humanize bir monoklonal antikorudur ve immunoglobulinlerin plasenta bariyerini geçtikleri bilinmektedir. Ocrelizumabın gebe maymunlara klinik uygulamalarda kullanılanlara benzer ya da daha yüksek dozlarda uygulanmasını takiben, maternal toksisite olmaksızın yavrularda perinatal mortalitede artış, B-hücre popülasyonlarında artış, renal, kemik iliği ve testiküler toksisite gözlenmiştir. Anne için olan potansiyel fayda fetüse potansiyel riskten ağır basmadığı sürece gebelikte OCREVUS uygulamasından kaçınılmalıdır.

Laktasyon dönemi

Ocrelizumabın ve metabolitlerinin insan sütüne karışıp karışmadığı bilinmemektedir. Hayvan çalışmalarında, ocrelizumabın anne sütüyle atılımı gösterilmiştir (bkz. bölüm 5.3). İnsan IgG anne sütüne geçtiğinden ve B hücresi deplesyonu ile sonuçlanacak ocrelizumab absorpsiyonunun potansiyeli bilinmediğinden, kadınlara OCREVUS tedavisi sırasında emzirmeyi kesmeleri önerilmelidir.

Üreme yeteneği/Fertilite

Sinomolgus maymunlarında erkek ve dişi doğurganlığı hakkında yapılan çalışmalara dayanan klinik öncesi veriler, insanlara yönelik özel bir tehlikeye işaret etmemektedir.

4.7     Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Araba ve makine kullanma yetisi üzerindeki etkilerine ilişkin herhangi bir çalışma gerçekleştirilmemiştir. Farmakolojik aktivite ve bugüne kadar bildirilen advers etkiler OCREVUS’un araba ve makine kullanımı üzerine hiç etkisinin olmadığını veya ihmal edilebilir etkisinin olduğunu göstermektedir.

4.8 İstenmeyen etkiler

Güvenlilik profilinin özeti

Multipl Sklerozda OCREVUS’un genel güvenlilik profili, MS pivotal klinik çalışmalarından (RMS ve PPMS) elde edilen verilere dayanır.

En önemli ve sık bildirilen advers reaksiyonlar (AİR'ler); İİR'ler, maligniteler ve enfeksiyonlardır. Daha fazla bilgi için, bkz. bölüm 4.4 ve bölüm 4.8 (altbaşlık ‘seçilen advers reaksiyonların açıklanması’)

Advers olayların tablo halinde listesi

Klinik Çalışmalar

Tablo 2, OCREVUS kullanımı ile ilgili olarak, 1.311 hastada (3.054 hasta yılı) MS klinik çalışmalarının kontrollü tedavi periyotlarında görülen AİR’leri özetlemektedir.

Tablo 2'de listelenen advers olaylar aşağıdaki sıra kullanılarak tanımlanmış sıklık kategorileri ve sistem organ sınıfına göre sunulmaktadır: çok yaygın (≥1/10), yaygın (≥1/100 ila  <1/10), yaygın olmayan (≥1/1.000 ila  <1/100), seyrek (≥1/10.000 ila  <1/1.000), çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor). Her bir sıklık grubunun içinde istenmeyen etkiler azalan ciddiyet sırası ile sunulmaktadır.

Tablo 2 OCREVUS ile raporlanan AİR’ler (RMS veya PPMS'de) 

ADR

(MedDRA)

Sistem Organ Sınıfı

Çok Yaygın

Yaygın

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar

Üst solunum yolu enfeksiyonu, nazofarenjit, influenza

Sinüzit, bronşit, oral herpes, gastroenterit, solunum yolu enfeksiyonu, viral enfeksiyon, herpes zoster, konjunktivit, selülit

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

 

Nötropeni

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar

 

Öksürük, nezle

Laboratuvar bulguları

Kan immunoglobulin M düşüşü

Kan immunoglobulin G düşüşü

Yaralanma,  zehirlenme ve prosedürle ilişkili komplikasyonlar

İnfüzyon ile ilişkili reaksiyonlar1

 

1 İnfüzyondan sonraki 24 saat içinde infüzyon ile ilişkili reaksiyon (İİR) olarak bildirilen semptomlar aşağıda "İnfüzyon ile ilişkili reaksiyonlar" başlığı altında tanımlanmaktadır).

Seçilen advers reaksiyonların açıklaması

İnfüzyonla ilişkili reaksiyonlar

RMS ve PPMS çalışmalarında İİR'lerle ilgili semptomlar belirtilenlerle sınırlı olmamakla birlikte şunları içerir: kaşıntı, döküntü, ürtiker, eritem, kızarıklık, hipotansiyon, ateş, yorgunluk, baş ağrısı, baş dönmesi, boğazda tahriş, orofaringeal ağrı, dispne, faringeal veya laringeal ödem, bulantı, taşikardi. Kontrollü çalışmalarda ölümcül İİR'ler olmamıştır.

Aktif kontrollü (RMS) klinik çalışmalarda, interferon beta-1a tedavi grubunda (plasebo infüzyonu) %9,9'luk insidansa kıyasla, OCREVUS ile tedavi edilen hastalarda %34,3'lük genel insidansla İİR'ler en yaygın advers olaydır. İİR'lerin insidansı, 1. doz, 1. infüzyon (%27,5) sırasında en yüksek düzeyde olmuş ve zamanla 4. dozda <%10'a düşmüştür. Her iki tedavi grubunda İİR'lerin çoğunluğu hafif ila orta şiddetli olmuştur. OCREVUS ile tedavi edilen hastalar sırasıyla %21,7 ve %10,1’i hafif veya orta, % 2,4’ü ciddi İİR ve % 0,1 hayatı tehdit eden İİR deneyimlemiştir (bkz. bölüm 4.4).

Plasebo kontrollü (PPMS) klinik çalışmada, plasebo grubundaki %25,5'lik insidansa kıyasla, OCREVUS ile tedavi edilen hastalarda %40,1'lik genel insidansla İİR'ler en yaygın advers olaydır.  İİR'lerin insidansı, 1. doz, 1. infüzyon (%27,4) sırasında en yüksek düzeyde olmuş ve zamanla 4. dozda <%10'a düşmüştür. Her grupta her dozun ilk infüzyonunda o dozun ikinci infüzyonuna kıyasla daha büyük bir hasta oranı İİR'ler yaşamıştır. İİR'lerin çoğunluğu hafif ila orta şiddetli olmuştur. OCREVUS ile tedavi edilen hastalar sırasıyla %26,7 ve %11,9’u hafif veya orta, % 1,4’ü ciddi İİR deneyimlemiştir. Hayatı tehdit eden İİR görülmemiştir (bkz. bölüm 4.4).

Enfeksiyon

Aktif kontrollü RMS çalışmalarında, OCREVUS alan hastaların %58,5'inde ve interferon beta- 1a alan hastaların %52,5'inde enfeksiyon gözlenmiştir. OCREVUS alan hastaların %1,3’üne karşılık interferon beta-1a alan hastaların %2,9’unda ciddi enfeksiyon gözlenmiştir. Plasebo kontrollü PPMS çalışmasında OCREVUS alan hastaların %72,2'sinde ve plasebo alan hastaların %69,9'unda enfeksiyon gözlenmiştir. OCREVUS alan hastaların %6,2’sine karşılık plasebo alan hastaların %6,7’sinde ciddi enfeksiyon meydana gelmiştir. RMS'de ciddi enfeksiyon riskinde artış 2. ve 3. yıllar arasında gözlenmiş olup takip eden yıllarda gözlenmemiştir.  PPMS'de ise herhangi bir artış gözlenmemiştir.

Solunum Yolu Enfeksiyonları

Solunum yolu enfeksiyonlarının oranı, interferon beta-1a ve plaseboya kıyasla OCREVUS ile tedavi edilen hastalarda daha yüksek olmuştur.

RMS klinik çalışmalarında OCREVUS ile tedavi edilen hastaların %39,9’u ve interferon beta-1a ile tedavi edilen hastaların % 33,2 ’ü üst solunum yolları enfeksiyonu; OCREVUS ile tedavi edilen hastaların %7,5’i ve interferon beta-1a ile tedavi edilen hastaların %5,2’si alt solunum yolları enfeksiyonu deneyimlemiştir. PPMS klinik çalışmasında, OCREVUS ile tedavi edilen hastaların %48,8’i ve plasebo alan hastaların %42,7’si üst solunum yolları enfeksiyonu; OCREVUS ile tedavi edilen hastaların %9,9’u ve plasebo alan hastaların %9,2’si alt solunum yolları enfeksiyonu deneyimlemiştir. OCREVUS ile tedavi edilen hastaların solunum yolları enfeksiyonu ağırlıklı olarak hafif ila orta olarak raporlanmıştır (%80-90).

Herpes

Aktif kontrollü (RMS) klinik çalışmalarda, herpes enfeksiyonları, OCREVUS ile tedavi edilen hastalarda interferon beta-1a ile tedavi edilen hastalara kıyasla daha sık bildirilmiştir: herpes zoster (%2,1 ile %1,0), herpes simpleks (% 0,7 ile % 0,1) ve oral herpes (%3,0 ile %2,2), genital herpes (%0,1 ile %0) ve herpes virüs enfeksiyonu (%0,1 ile %0). Enfeksiyonlar ağırlıklı olarak hafif ila orta şiddetli olmuş ve hastalar standart tedavi uygulanmasıyla iyileşmişlerdir.

Plasebo kontrollü (PPMS) klinik çalışmada, oral herpesi olan hastalar OCREVUS tedavi kolunda, plaseboya göre daha sık rapor edilmiştir (%2,7’ye karşı %0,8).

Laboratuvar Anormallikleri

İmmunoglobulinlerde azalma

OCREVUS ile tedavi, ağırlıklı olarak IgM'deki azalma nedeniyle çalışmaların kontrollü döneminde toplam immunoglobulinlerde azalmayla sonuçlanmıştır. IgG, IgA veya IgM’deki devamlı azalma ile ciddi enfeksiyonlar arasında olabilir, bununla birlikte sınırlı hasta sayısı ve maruziyet sebebi ile kesin bir sonuca varılamamaktadır.

Aktif kontrollü (RMS) çalışmalarda, OCREVUS tedavi grubunda başlangıçta raporlanan IgG, IgA ve IgM < LLN (normalin alt limiti) raporlanan hasta oranı sırasıyla %0,5, %1,5 ve %0,1 olmuştur. Tedavi sonrasında, 96. haftada IgG, IgA ve IgM < LLN bildirmiş OCREVUS ile tedavi edilen hasta oranı sırasıyla %1,5, %2,4 ve %16,5 olmuştur.

Plasebo kontrollü (PPMS) çalışmada, OCREVUS tedavi kolunda başlangıçta raporlanan IgG, IgA ve IgM < LLN raporlanan hasta oranı sırasıyla %0,0, %0,2 ve %0,2 olmuştur. Tedavi sonrasında, 120. haftada IgG, IgA ve IgM < LLN raporlanan OCREVUS ile tedavi edilen hasta oranı sırasıyla %1,1, %0,5 ve %15,5 olmuştur.

Lenfosit seviyelerinde azalma

RMS’de, interferon beta-1a ile tedavi edilen hastaların %32,6’sına karşılık OCREVUS hastalarının %20,7’sinde lenfositin LLN’nin (normalin alt sınırı) altına düştüğü gözlenmiştir.  PPMS’de plaseboyla tedavi edilen hastaların %11,7’sine karşılık OCREVUS’la tedavi edilen hastaların %26,3’ünde lenfositlerin LLN’nin altına düştüğü gözlenmiştir. 

OCREVUS’la tedavi edilen hastalarda bildirilen bu düşüşlerin çoğunun şiddet olarak 1. derece (3) ve 2. derece (500-800 hücre/mm3) olduğu görülmüştür.  OCREVUS grubundaki hastaların yaklaşık %1’inde 3. derece lenfopeni (200-500 hücre/mm3) olduğu görülmüştür.  Hastaların hiçbirinde 4. derece lenfopeni (<200 hücre/mm3) bildirilmemiştir.

Ocrelizumabla tedavi edilen hastalarda doğrulanmış total lenfosit sayımı düşüş epizotları esnasında ciddi enfeksiyonların oranında artış gözlenmiştir. Ciddi enfeksiyon sayısının, kesin sonuçlara varmak için çok düşük olduğu görülmüştür. 

Nötrofil seviyelerinde azalma

Aktif kontrollü (RMS) tedavi döneminde, interferon beta-1a ile tedavi edilen hastaların %40,9'una kıyasla, OCREVUS hastalarının %14,7'sinde nötrofillerin LLN’nin altına düştüğü gözlenmiştir. Plasebo kontrollü (PPMS) klinik çalışmada, nötrofil seviyelerinde azalma görülen OCREVUS hastalarının oranı, plasebo hastalarına (%12,9) kıyasla daha yüksek (%10,0) olmuştur. Plasebo grubundaki hastaların %1,3’üne karşılık OCREVUS grubunda daha yüksek oranda hastada (%4,3) ≥2. derece nötropeni görülmüş; plasebo grubundaki hastaların %0’ına karşılık OCREVUS grubundaki hastaların yaklaşık %1’inde 4. derece nötropeni görülmüştür. 

Nötrofil düşüşlerinin çoğunun geçici nitelikte (sadece OCREVUS’la tedavi edilen belirli bir hastada bir defa gözlenmiştir) ve şiddet olarak 1 ve 2. derece (sırasıyla <1500 hücre/mm3 ve 1000-1500 hücre/mm3) olduğu belirlenmiştir.  3. derece (500 – 1000 hücre/mm3) nötropenili bir hasta ve 4. derece (<500 hücre/mm3) nötropenili bir hasta granülosit-koloni uyarıcı faktörle spesifik tedaviye ihtiyaç duymuş ve epizot sonrasında ocrelizumab tedavisine devam etmiştir.    

İmmunojenisite

Diğer tüm terapötik proteinlerde olduğu gibi immunojenisite görülme olasılığı bulunmaktadır. İmmünojenisite verileri, kullanılan test yönteminin duyarlılığı ve özgüllüğüne bağlıdır.  Ayrıca, bir test yönteminde gözlemlenen pozitif sonuç insidansı, örneğin işlenmesi, örneğin alındığı zaman, ilaç etkileşimi, eşzamanlı ilaç kullanımı ve altta yatan hastalık gibi çeşitli faktörlerden etkilenmektedir. Dolayısıyla, OCREVUS’a karşı gelişen antikorlarının insidansının diğer ürünlere karşı gelişen antikorların insidansıyla karşılaştırılması yanlış yönlendirici olabilir.  

MS çalışmalarındaki (WA21092, WA21093 ve WA25046) hastalar anti-ilaç antikorları (AİA’lar) bakımından çeşitli zaman noktalarında (başlangıçta ve çalışma boyunca tedaviden sonra 6 ayda bir) test edilmiştir. Testlerde OCREVUS tedavisi uygulanan 1311 hasta arasından 12’sinin (~%1) AİA bakımından pozitif ve bu hastaların 2’sinin nötralize edici antikorlar bakımından pozitif olduğu görülmüştür.  Bu veriler AİA’ların OCREVUS’un güvenlilik ve etkililiği üzerindeki etkisini değerlendirmek için yeterli değildir.

Diğer

2000 mg OCREVUS alan başka bir hasta ise en son infüzyondan 12 hafta sonra uygulanan manyetik rezonans görüntülemesinin (MRG) ardından etiyolojisi bilinmeyen sistemik enflamatuvar yanıt sendromu (SEYS) nedeniyle ölmüştür; MRG için uygulanan gadolinyumlu kontrast maddeye karşı gelişen anafilaktoid reaksiyon SEYS’nin ortaya çıkmasına katkıda bulunmuş olabilir.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi’ne (TÜFAM) bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr: e-posta: tufam@titck.gov.tr, tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99).

4.9     Doz aşımı ve tedavisi

Onaylı intravenöz OCREVUS dozundan daha yüksek dozlarda klinik çalışma deneyimi sınırlıdır. MS hastalarında bugüne kadar test edilen en yüksek doz, 2 hafta arayla iki 1000 mg intravenöz infüzyon olarak uygulanan 2000 mg'dır (RRMS'de Faz II doz bulma çalışması). Advers ilaç reaksiyonları, merkezi klinik çalışmalarda OCREVUS'un güvenlilik profiliyle tutarlı olmuştur.

Doz aşımı olması durumunda spesifik bir antidot yoktur; infüzyon hemen durdurulmalı ve hasta İİR'ler açısından gözlenmelidir (bkz. bölüm 4.4).

5.       FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1     Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Selektif İmmunosupresanlar

ATC kodu: L04AA36

Etki mekanizması

Ocrelizumab, CD20 eksprese eden B hücrelerini seçici olarak hedefleyen bir rekombinant hümanize monoklonal antikordur.

CD20, ön-B hücreleri, olgun ve bellek B hücrelerinde bulunan ama lenfoid kök hücreleri ve plazma hücrelerinde eksprese edilmeyen bir hücre yüzeyi antijenidir.

Ocrelizumabın MS'te terapötik klinik etkilerini gösterdiği kesin mekanizmalar tam olarak açıklanmamıştır ama CD20 eksprese eden B hücrelerinin sayısı ve fonksiyonunda azalmayla immunomodülasyona neden olduğu varsayılır. Hücre yüzeyindeki bağlanmanın ardından, ocrelizumab, antikor bağımlı sellüler fagositoz (ADCP), antikor bağımlı sellüler sitotoksisite (ADCC), kompleman bağımlı sitotoksisite (CDC) ve apoptoz aracılığıyla CD20 eksprese eden B hücrelerini seçici olarak tüketir. B hücresi rekonstitüsyon kapasitesi ve önceden var olan humoral bağışıklık korunur. Ayrıca doğuştan bağışıklık ve toplam T hücresi sayıları etkilenmez.

Farmakodinamik etkiler

OCREVUS ile tedavi, beklenen bir farmakolojik etki olarak, tedaviden 14 gün sonra (değerlendirmenin ilk zaman noktası) kanda CD19+ B hücrelerinin hızlı tükenmesine yol açar. Bu, tedavi dönemi boyunca sürdürülmüştür. OCREVUS'un varlığı miktar tayiniyle CD20'nin tanınmasını engellediği için, B hücre sayımları için CD19 kullanılır.

Faz III çalışmalarda, her OCREVUS dozunun arasında, hastaların %5'ine kadarı en az bir zaman noktasında B hücresi deplesyonu (> normalin alt limiti (LLN) veya başlangıç) sergilemiştir. B hücresi tükenmesinin derecesi ve süresi, PPMS ve RMS çalışmalarında tutarlı olmuştur.

Son OCREVUS infüzyonundan sonraki en uzun takip süresi (Faz II WA21493, N=51), B hücresi çoğalmasına kadar geçen medyan sürenin (hangisinin daha önce olduğuna bağlı olarak başlangıca veya LLN'ye geri dönmüştür) 72 hafta (27 - 175 haftalık aralık) olduğunu göstermektedir. Tüm hastaların yüzde doksanında, son infüzyondan yaklaşık iki buçuk yıl sonra B hücreleri LLN veya başlangıca göre çoğalmıştır.

Klinik etkililik ve güvenlilik

Tekrarlayan MS formları

OCREVUS'un etkililiği ve güvenliliği, tekrarlayan MS formları olan hastalarda tasarımları aynı olan iki randomize, çift kör, çift plasebolu, aktif komparatör kontrollü klinik çalışmada (WA21092 ve WA21093) değerlendirilmiştir (2010 McDonald kriterlerine uygun olarak). Çalışma tasarımı ve çalışma popülasyonunun başlangıç özellikleri Tablo 3’te özetlenmektedir.

Demografi ve başlangıç özellikleri açısından her iki tedavi grubu iyi dengelenmiştir. OCREVUS alan hastalara (Grup A) 6 ayda bir 600 mg (1. Doz 2 hafta arayla 2 x 300 mg intravenöz infüzyonlar halinde) verilmiş ve sonraki dozlar tek bir 600 mg intravenöz infüzyon olarak uygulanmıştır. Grup B'deki hastalara haftada 3 kez subkütan (S.C.) enjeksiyonla İnterferon beta-1a (Rebif®( Merck KgaA tescilli markası)) 44 mcg verilmiştir.

Tablo 3 Çalışma Tasarımı ve Demografik Özellikler

 

Çalışma 1

Çalışma 2

Çalışma adı

WA21092 (OPERA I) (n=821)

WA21093 (OPERA II) (n=835)

Çalışma tasarımı

Çalışma popülasyonu

Tekrarlayan MS formları görülen hastalar

Taramadaki hastalık öyküsü

İki yıl içinde en az iki relaps veya bir yıl içinde bir relaps; EDSS 0 ve 5.5 (5.5 dahil) arasında,

Çalışma süresi

2 yıl

Tedavi grupları

Grup A: 600 mg OCREVUS

Grup B: 44 mcg SC interferon beta-1a (IFN)

Başlangıçtaki özellikler

OCREVUS

600 mg (n=41)

IFN

44 mcg (n=411)

OCREVUS

600 mg (n=41)

IFN

44 mcg

(n=418)

Medyan yaş (yıl)

37,1

36,9

37,2

37,4

Dahil edilen yaş aralığı (yıl)

18-56

18-55

18-55

18-55

Cinsiyet dağılımı (%erkek/%kadın)

34,1/65,9

33,8/66,2

35,0/65,0

33,0/67,0

MS semptomlarının başlangıcından bu yana geçen ortalama/medyan süre (yıl)

6,74/4,88

6,25/4,62

6,72/5,16

6,68/5,07

Tanıdan bu yana geçen ortalama/medyan hastalık süresi (yıl)

3,82/1,53

3,71/1,.57

4,15/2,10

4,13/1,84

Daha önce DMT almamış hastaların %’si

73,4

71,0

72,7

74,9

Geçen yıldaki ortalama relaps sayısı

1,31

1,33

1,32

1,34

T1 lezyonunda Gd tutulumlu hastaların oranı

42,5

38,1

39,0

41,4

Ortalama EDSS*

2,82

2,71

2,73

2,79

* Genişletilmiş Yeti Yitimi Durumu Ölçeği

 

Temel klinik ve MRG etkililiği sonuçları Tablo 4 ve Şekil 1'de sunulmaktadır.

Bu çalışmaların sonuçları, interferon beta-1a 44mcg SC'ye kıyasla OCREVUS’un nüksleri, MRG ile ölçülen klinik ve subklinik hastalık aktivitesi ve hastalık progresyonunu önemli ölçüde baskıladığını göstermektedir.

Tablo 4 WA21092 ve WA21093 Çalışmalarından Temel Klinik ve MRG Sonlanım Noktaları (RMS)

 

 

Sonlanım Noktaları

Çalışma 1: WA21092 (OPERA I)

Çalışma 2: WA21093 (OPERA II)

OCREVUS

600 mg (n=410)

IFN

44 mcg (n=411)

OCREVUS

600 mg (n=417)

IFN

44 mcg (n=418)

Klinik Sonlanım Noktaları

 

Yıllık Relaps Oranı (primer sonlanım noktası) Rölatif Azalma

0-156

0,292

0,155

0,290

%46 (p<0,0001)

%47 (p<0,0001)

12 Haftalık Doğrulanmış Yeti Yitimi Progresyonu Görülen Hasta Oranı3

Riskte Azalma (Birleştirilmiş Analiz1)

Riskte Azalma (Ayrı Ayrı Çalışmalar2)

%9,8 OCREVUS - %15,2 IFN

%40 (p=0,0006)

%43 (p=0,0139)

%37 (p=0,0169)7

24 Haftalık Doğrulanmış Yeti Yitimi Progresyonu Görülen Hasta Oranı3

Riskte Azalma (Birleştirilmiş Analiz1)

Riskte Azalma (Ayrı Ayrı Çalışmalar2)

%7,6 OCREVUS - %12,0 IFN

%40 (p=0,0025)

%43 (p=0,0278)

%37 (p=0,0370)

En az 12 haftalık Doğrulanmış Yeti Yitimi İyileşmesi görülen hasta oranı4(Birleştirilmiş)

Rölatif Artış (Birleştirilmiş Analiz1)

Rölatif Artış (Ayrı Ayrı Çalışmalar2)

 

 

%20,7 OCREVUS - %15,6 IFN

%33 (p=0,0194)

%61 (p=0,0106)

%14 (p=0,4019)

96 haftada 12 hafta yeti yitimi gelişmesi gösteren hastaların oranı

OCREVUS %90,2 – IFN %84,8

(p= 0,0006)7

96 haftada relaps gözlenmeyen hastaların oranı

%80,4

%66,7

%78,9

%64,3

(p=0,0001)

(p<0,0001)

Hastalık Aktivitesi Kanıtı Görülmeyen (NEDA) Hasta Oranı5

Rölatif Artış2

%48

%29

%48

%25

%64 (p<0,0001)

%89 (p<0,0001)

MRG Sonlanım Noktaları

 

MRG taraması başına ortalama Gd tutulumlu T1 lezyon sayısı

 

Rölatif Azalma

0,016

0,286

0,021

0,416

%94 (p<0,0001)

%95 (p<0,0001)

MRG taraması başına yeni ve/veya büyüyen T2 hiperintens lezyonların ortalama sayısı

Rölatif Azalma

0,323

1,413

0,325

1,904

%77 (p<0,0001)

%83 (p<0,0001)

MRG taraması başına ortalama T1 hipointens lezyon (kronik kara delikler) sayısı

Rölatif Azalma

0,420

0,982

0,449

1,255

%57 (p<0,0001)

%64 (p<0,0001)

24. hafta ila 96. hafta arasında beyin hacmindeki değişiklik oranı

 

 

Beyin hacmi kaybında rölatif azalma

-0,572

-0,741

-0,638

-0,750

%22,8 (p=0,0042)6

%14,9 (p=0,0900)

           

1Veriler prospektif olarak birleştirilmiş Çalışma 1 ve 2'den elde edilmiştir

2Doğrulayıcı olmayan p-değeri analizi; önceden belirlenmiş test hiyerarşisi kapsamında değildir

3Genişletilmiş Yeti Yitimi Durumu Ölçeği (EDSS) skorunda, başlangıç skoru 5,5 veya daha az olan hastalarda başlangıca kıyasla en az 1,0 veya başlangıç skoru 5,5'in üzerinde olan hastalarda başlangıca kıyasla en az 0,5 artış olarak tanımlanmıştır, 96. Haftadaki Kaplan-Meier tahminleri

4EDSS skorunda, başlangıç skoru ≥2 ve ≤5,5 olan hastalarda en az 1,0 veya başlangıç skoru 5,5'in üzerinde olan hastalarda en az 0,5 azalma olarak tanımlanmıştır. Başlangıç skoru 2'nin altında olan hastalar analize dahil edilmemiştir.

5NEDA, tüm 96 haftalık tedavi boyunca protokolde tanımlanmış relapsların, Doğrulanmış Yeti Yitimi Progresyonunun (CDP) ve herhangi bir MRG aktivitesinin (Gd tutulumlu T1 lezyonlar ya da yeni veya büyüyen T2 lezyonlar) görülmemesi olarak tanımlanmıştır. Keşfedici bulgular tüm ITT popülasyona dayanmaktadır.

6Doğrulayıcı olmayan p-değeri; sonlanım noktasına erişilmeden önce hiyerarşik test prosedürü sonlandırılmıştır.

7Log-rank test

Şekil 1: En Az 12 Hafta Boyunca Sürdürülen Doğrulanmış Yeti Yitimi Progresyonunun Başlangıcına Kadar Geçen Süre ve Çift-Kör Tedavi Dönemi Boyunca Meydana Gelen İlk Nörolojik Kötüleşme Olayına İlişkin Kaplan-Meier Grafiği* (Birleştirilmiş ITT popülasyonu)*

*OPERA I ve II'nin önceden belirlenmiş birleştirilmiş analizi

En az 12 hafta sürdürülen CDP'ye kadar geçen sürenin önceden belirlenen havuzlanmış analizlerinin sonuçları (interferon beta-1a'ya kıyasla OCREVUS için %40 risk azaltımı, (p=0,0006), en az 24 hafta sürdürülen sonuçlarla (interferon beta-1a'ya kıyasla OCREVUS için %40 risk azaltımı, p=0,0025) son derece tutarlı olmuştur.

Çalışmalarda aktif hastalığı olan hastalar dahil edilmiştir. Bu hastalarda, klinik ve radyolojik açıdan aktif, tedavi naif ve önceki tedavilerine yetersiz cevap geliştirmiş hastalar dahildir. Çok aktif ve aktif hastalık durumu da dahil olmak üzere farklı başlangıç seviyelerinde hastalık aktiviteleri olan hasta popülasyonu analizleri,  OCREVUS etkililiğinin ARR’de ve CDP ile 12 haftada genel popülasyon ile aynı olduğunu ortaya koymuştur.

Primer Progresif MS

OCREVUS’un etkililik ve güvenliliği ayrıca ana dahil etme kriterlerine (18-55 yaş (bu yaşlar dahil), taramada 3,0 – 6,5 puan arası EDSS, MS semptomlarının ortaya çıkışından itibaren geçen hastalık süresi: taramadaki EDSS puanı ≤5,0 olan hastalarda <10 yıl ve EDSS puanı <5,0 olan hastalarda <15 yıl) göre hastalığın erken evresinde olan primer progresif MS’li hastalara yönelik randomize, çift-kör, plasebo-kontrollü bir çalışmada (Çalışma WA25046) değerlendirilmiştir.  Hastalık aktivitesi bakımından, progresif MS’te dahi enflamatuvar etkinliğe özgü özellikler görüntülemeyle ilişkili olabilir (T1 Gd-kontrast tutan lezyonlar ve/veya aktif (yeni veya büyüyen) T2 lezyonları).  Bütün hastalarda enflamatuvar etkinliği doğrulamak için MRG bulguları kullanılmalıdır.  55 yaşın üzerindeki hastalar incelenmemiştir.  Çalışma tasarımı ve çalışma popülasyonunun başlangıç özellikleri Tablo 5’te sunulmuştur.

Demografik özellikler ve başlangıç özelliklerinin iki tedavi grubu arasında dengeli olduğu görülmüştür. Kraniyal MRG T1 Gd-kontrast tutan lezyonlar veya T2 lezyonları olarak enflamatuvar etkinliğe özgü görüntüleme özellikleri göstermiştir.

Faz III PPMS çalışması sırasında,  hastalar 600 mg dozu, 300 mg’lık infüzyonlar halinde iki hafta ara ile almıştır. RMS’de 600 mg infüzyonlar ve PPMS’de 300 mg x 2 infüzyonlar sabit PK/PD profilleri göstermiştir.  İnfüzyon başına İİR profilleri tek seferde 600 mg veya iki hafta arayla 300 mg doz uygulanmasından bağımsız olarak benzerdir (bkz. bölüm 4.8 ve 5.2). Ancak 2x300 mg doz rejimi ile, toplam İİR sayısı daha yüksektir. Bu nedenle, Doz 1’den sonra toplam infüzyon sayısını düşürmek için (metilprednisolon ve antihistaminik ile eş zamanlı uygulanması sırasında) OCREVUS’un 600 mg’lık tek bir infüzyon olarak uygulanması tavsiye edilir (bkz. bölüm 4.2).

Tablo 5 WA25046 Çalışmasının çalışma tasarımı ve başlangıç özellikleri

Çalışma adı

WA25046 Çalışması ORATORIO (n=732)

Çalışma tasarımı

Çalışma popülasyonu

Primer progresif MS formu görülen hastalar

Çalışma süresi

Olaya dayalı (Minimum 120 hafta ve 253 doğrulanmış yeti yitimi progresyonu olayı)

(Medyan takip süresi: OCREVUS 3,0 yıl, Plasebo 2,8 yıl

Taramadaki hastalık öyküsü

Yaş 18-55, EDSS 3,0 ila 6,5

Tedavi grupları

Grup A: 600 mg OCREVUS Grup B: Plasebo, 2:1 randomizasyon

Başlangıçtaki özellikler

600 mg OCREVUS (n=488)

Plasebo (n=244)

Ortalama Yaş (yıl)

44,7

44,4

Dahil edilen yaş aralığı

20-56

18-56

Cinsiyet dağılımı (%erkek/%kadın)

51,4/48,6

49,2/50,8

MS semptomlarının başlangıcından bu yana geçen ortalama/medyan süre (yıl)

6,7/6,0

6,1/5,5

PPMS tanısından bu yana geçen ortalama/medyan hastalık süresi (yıl)

2,9/1,6

2,8/1,3

Ortalama EDSS

4,7

4,7

 

Temel klinik ve MRG etkililiği sonuçları Tablo 6 ve Şekil 2'de sunulmaktadır.

Bu çalışmanın sonuçları, OCREVUS’un plaseboya kıyasla hastalık progresyonunu önemli ölçüde geciktirdiğini ve yürüme hızındaki kötüleşmeyi azalttığını göstermektedir.

Tablo 6 WA25046 Çalışmasından (PPMS) Temel Klinik ve MRG Sonlanım Noktaları

 

Çalışma 3

 

 

Sonlanım Noktaları

WA25046 (ORATORIO)

OCREVUS 600 mg

(n=488)

Plasebo

(n=244)

Klinik Sonlanım Noktaları

Primer etkililik sonlanım noktası

12 Haftalık Doğrulanmış Yeti Yitimi Progresyonu Görülen Hasta Oranı1 (primer sonlanım noktası)

Riskte azalma

%30,2

%34,0

%24 (p=0,0321)

24 Haftalık Doğrulanmış Yeti Yitimi Progresyonu Görülen Hasta Oranı1

Riskte azalma

%28,3

%32,7

%25 (p=0,0365)

Başlangıca kıyasla 120. Haftada Süreli 25 Adım Yürüme Testindeki Değişiklik Oranı

Yürüme süresindeki progresyon oranında rölatif azalma

38,9

55,1

%29,4 (p=0,0404)

MRG Sonlanım Noktaları

Başlangıca kıyasla 120. Haftada T2 hiperintens lezyon hacmindeki değişiklik oranı

-3,4

7,4

(p< 0,0001)

24. hafta ila 120. hafta arasında beyin hacmindeki değişiklik oranı

Beyin hacmi kayıp oranında rölatif azalma

-0,902

-1,093

%17,5 (p=0,0206)

 

Şekil 2: Çift Kör Tedavi Döneminde Meydana Gelen İlk Nörolojik Kötüleşme Olayıyla En Az 12 Hafta Sürdürülen Doğrulanmış Sakatlık Progresyonunun Başlangıcına Kadar Geçen Sürenin Kaplan-Meier Grafiği (ITT Popülasyonu)*

* Bu analizdeki tüm hastalar en az 120 hafta boyunca takip edilmiştir. Birincil analiz değerlendirilen tüm olaylara dayanmaktadır.

Birincil sonlanım noktasına yönelik önceden tanımlanmış, yeterli güce sahip olmayan alt grup analizi, genç veya başlangıçta T1 Gd-kontrast tutan lezyonları olan hastaların yaşlı veya T1 Gd-kontrast tutan lezyonları olmayan hastalara kıyasla tedaviden daha fazla fayda sağladığını göstermektedir (≤ 45 yaş: HR 0,64 [0,45, 0,92], >45 yaş: HR 0,88 [0,62, 1,26]; başlangıçta T1 Gd-kontrast tutan lezyonları olan hastalar: HR 0,65 [0,40-1,06], T1 Gd-kontrast tutan lezyonları olmayan hastalar: HR 0,84 [0,62-1,13]).

Ayrıca, post-hoc analizler başlangıçta T1 Gd-kontrast tutan lezyonları olan genç hastalarda tedavinin daha iyi bir etki gösterdiğini ortaya koymuştur (≤ 45 yaş: HR 0,52 [0,27-1,00]; ≤ 46 yaş [WA25046 çalışmasındaki medyan yaş]; HR 0,48 [0,25-0,92]; <51 yaş: HR 0,53 [0,31-0,89]).

İmmünojenisite

MS çalışmalarındaki (WA21092, WA21093 ve WA25046) hastalar birçok zaman noktasında (başlangıç ve çalışma süresi boyunca tedavi sonrası 6 ayda bir) anti-ilaç antikorları (AİA'lar) açısından test edilmiştir. OCREVUS ile tedavi edilen 1311 hastadan 12'si (~%1) tedaviyle ortaya çıkan AİA'lar açısından pozitif sonuç vermiş, bunların 2'si nötralize edici antikorlar açısından pozitif sonuç vermiştir. OCREVUS ile ilişkili düşük AİA insidansı düşünülürse, tedaviyle ortaya çıkan AİA'ların güvenlilik ve etkililik üzerindeki etkisi değerlendirilemez.

İmmunizasyonlar

RMS hastalarında gerçekleştirilen açık etiketli, randomize bir çalışmada (N=102), aşı uygulamasından sonra 8. haftada tetanoz aşısına pozitif yanıt veren hastaların oranı, kontrol grubunda %54,5'e kıyasla ocrelizumab grubunda %23,9 olarak bulunmuştur (interferon-beta haricinde hastalığı modifiye edici herhangi bir tedavi mevcut değildir).  8. haftada anti-tetanoz toksoidine spesifik antikor titresi geometrik ortalaması sırasıyla 3,74 ve 9,81 IU/mL olarak tespit edilmiştir. Aşı uygulamasından sonra 4. haftada 23-PPV'de bulunan ≥5 serotipe verilen pozitif yanıt oranı, kontrol grubunda %100 ve ocrelizumab grubunda %71,6'dır.  Ocrelizumab ile tedavi edilen hastalarda 23-PPV'den 4 hafta sonra uygulanan rapel aşısı (pekiştirme dozu/13-PCV), 23-PPV ile ortak 12 serotipe verilen yanıtı belirgin bir şekilde arttırmamıştır.  Beş influenza suşuna karşı seroprotektif titreleri bulunan hastaların yüzdesi, ocrelizumab ile tedavi edilen hastalarda ve kontrol grubunda sırasıyla, aşılama öncesinde %20,0-60,0 ve %16,7-43,8 ve aşılamadan 4 hafta sonra %55,6-80,0 ve %75,0-97,0 aralıklarında bulunmuştur.  (bkz. bölüm 4.4 ve 4.5)

5.2     Farmakokinetik özellikler

MS çalışmalarında ocrelizumabın farmakokinetiği, zamana bağlı klerens ve bir IgG1 monoklonal antikor için tipik PK parametreleri sergileyen, iki bölümlü bir modelle açıklanmıştır.

Genel maruziyet (24 haftalık dozlama aralıklarında EAA), aynı dozun uygulandığı düşünülürse bekleneceği üzere, PPMS çalışmalarında 2 x 300 mg ve RMS çalışmalarında 1 x 600 mg'da aynı olmuştur. 600 mg ocrelizumabın 4. dozundan sonra eğri altı alan (EAAτ) 3510 mcg/mL•gün ve ortalama maksimum konsantrasyon (Cmaks) RMS'de (600 mg infüzyon) 212 mcg/mL, PPMS'de (300 mg infüzyonlar) 141 mcg/mL olmuştur.

Emilim:

OCREVUS intravenöz infüzyon olarak uygulanır. Diğer uygulama yollarıyla çalışma gerçekleştirilmemiştir.

Dağılım:

Merkezi dağıtım hacminin popülasyon farmakokinetiği tahmini 2,78 L olmuştur. Periferal hacim ve kompartmanlar arası klerens 2,68 L ve 0,294 L/gün olarak tahmin edilmiştir.

Biyotransformasyon:

Antikorlar ağırlıklı olarak katabolizmayla uzaklaştırıldığından, OCREVUS'un metabolizması üzerinde doğrudan çalışılmamıştır.

Eliminasyon:

Sabit klerens 0,17 L/gün tahmin edilirken, başlangıçtaki zamana bağımlı klerens 0,0489 L/gün olarak tahmin edilmiş ve 33 haftalık yarı ömürle birlikte düşmüştür. Ocrelizumabın terminal eliminasyon yarı ömrü 26 gün olmuştur.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Pediyatrik popülasyon:

18 yaşının altındaki çocuklarda ocrelizumabın farmakokinetiğini araştırmak amacıyla çalışma yürütülmemiştir.

Geriyatrik popülasyon:

55 yaş ve üzerindeki hastalarda ocrelizumabın farmakokinetiğini araştırmak amacıyla çalışma yürütülmemiştir.

Böbrek yetmezliği :

Resmi farmakokinetik çalışma yürütülmemiştir. Hafif böbrek yetmezliği olan hastalar klinik çalışmalara dahil edilmiş ve bu hastalarda OCREVUS'un farmakokinetiğinde değişiklik gözlenmemiştir. Ciddi veya orta seviyede böbrek hasarı olan hastalara ait farmakokinetik veriler mevcut değildir.

Karaciğer yetmezliği :

Resmi farmakokinetik çalışma yürütülmemiştir. Hafif karaciğer yetmezliği olan hastalar klinik çalışmalara dahil edilmiş ve bu hastalarda OCREVUS'un farmakokinetiğinde değişiklik gözlenmemiştir. Ciddi veya orta seviyede karaciğer hasarı olan hastalara ait farmakokinetik veriler mevcut değildir.

5.3     Klinik öncesi güvenlilik verileri

Klinik dışı veriler; güvenlilik farmakolojisi, tekrarlı doz toksisitesi ve embriyo-fötal gelişime yönelik konvansiyonel çalışmalara dayalı olarak insanlar için özel bir risk olmadığını göstermektedir.  Ocrelizumabla karsinojenisite veya mutajenisite çalışmaları yapılmamıştır. 

Sinomolgus maymunları üzerinde gerçekleştirilen pre- ve post-natal gelişim çalışmalarında gestasyonun 20. gününden doğumdan yaklaşık 5 hafta sonraya kadar ocrelizumab uygulanması; glomerülopati, kemik iliğinde lenfoid folikül oluşumu, lenfoplazmasitik renal enflamasyon ve yavrunun testis ağırlığında azalmayla ilişkilendirilmiştir.  Bu çalışmada uygulanan maternal dozlar, klinik ortamda beklenenden 4,5 ve 21 kat daha yüksek maksimum ortalama serum konsantrasyonlarına (Cmaks) neden olmuştur.

Çalışmada iki ölümcül vaka görülmüş (2/24) olup, prematüre doğum nedeniyle güçsüzlükle birlikte fırsatçı enfeksiyona ve diğeri aktif enfeksiyonlu (mastit) bir anne hayvanın yavrusunun serebellumunu içeren bir enfektif meningoensefalite atfedilmiştir. Her iki neonatal enfeksiyonun seyri B hücre tükenmesinden potansiyel olarak etkilenmiş olabilir. Ocrelizumab maruz kalmış anne hayvanların yenidoğan yavrularında post natal fazda B hücresi popülasyonlarının tükendiği fark edilmiştir. Emzirme döneminde sütte ölçülebilir ocrelizumab düzeyleri saptanmıştır (serum düzeylerinde kararlı durumun yaklaşık %0,2'si).       

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER

6.1     Yardımcı maddelerin listesi

Sodyum Asetat Trihidrat

Glasiyal Asetik Asit

α,α-Trehaloz Dihidrat

Polisorbat 20

Enjeksiyonluk Su

6.2     Geçimsizlikler

OCREVUS ile polivinil klorür (PVC) veya polyolefin (PO) poşetler ve intravenöz uygulaması setleri arasında uyumsuzluk gözlenmemiştir.

OCREVUS'u seyreltmek için, kullanımları test edilmediğinden, bölüm 6.6'da ayrıntılı olarak açıklananlardan başka seyrelticiler kullanılmamalıdır.

Bu tıbbi ürün, bölüm 6.6'da bahsedilenlerden başka tıbbi ürünlerle karıştırılmamalıdır.

6.3     Raf ömrü

Açılmamış flakon

24 ay

Seyreltilmiş intravenöz infüzyonluk çözelti

Kullanım sırasındaki kimyasal ve fiziksel stabilitesi, 2-8°C’de 24 saat ve oda sıcaklığında 8 saat süreyle gösterilmiştir.

Mikrobiyolojik açıdan, hazırlanan infüzyon hemen kullanılmalıdır. Hemen kullanılmazsa, kullanım sırasındaki saklama süreleri ve kullanım öncesi koşullar kullanıcının sorumluluğundadır ve seyreltme işlemi kontrol altında ve valide edilmiş aseptik koşullarda yapılmadığı takdirde, bu süre normalde 2-8°C’de 24 saati, oda sıcaklığında 8 saati geçmemelidir.

Bir intravenöz infüzyonun aynı gün tamamlanamaması durumunda, kalan çözelti atılmalıdır.

6.4     Saklamaya yönelik özel tedbirler

Buzdolabında saklayınız (2ºC – 8 ºC).

Dondurmayınız.

Işıktan korumak için flakonları karton kutusunda saklayınız.

Tıbbi ürünün seyreltmeden sonraki saklama koşulları için, bkz. bölüm 6.3.

6.5  Ambalajın niteliği ve içeriği

Cam flakonda 10 mL konsantre

1 veya 2 flakonluk ambalaj boyutu

6.6     Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Seyreltme talimatları

OCREVUS, bir sağlık uzmanı tarafından aseptik teknik kullanılarak hazırlanmalıdır. Flakonu çalkalamayınız.

Ürün koruyucu madde içermez ve sadece tek kullanım içindir.

Rengi bozulmuşsa veya yabancı partikül madde içeriyorsa, çözeltiyi kullanmayınız.

OCREVUS tıbbi ürünü uygulama öncesinde seyreltilmelidir, intravenöz uygulama için OCREVUS çözeltileri, tıbbi ürünün izotonik %0,9 sodyum klorür (300 mg /250 mL veya 600 mg/500 mL) içeren bir infüzyon torbasında seyreltilerek yaklaşık 1,2 mg/mL nihai ilaç konsantrasyonu elde edilmesiyle hazırlanır.

Seyreltilmiş çözelti, 0,2 veya 0,22 mikron genişliğinde filtreli bir infüzyon seti kullanılarak uygulanmalıdır.

İntravenöz infüzyon başlatılmadan önce, infüzyon torbasının içeriği oda sıcaklığında olmalıdır.

İmha

Kullanılmamış/son kullanma tarihi geçmiş ilaçların imhası

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller,  “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği’’ ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliği”ne uygun olarak imha edilmelidir.

7.         RUHSAT SAHİBİ

Roche Müstahzarları Sanayi Anonim Şirketi

Uniq İstanbul

Ayazağa Cad. No:4, D/101

34396 Maslak, Sarıyer- İstanbul

8.         RUHSAT NUMARASI(LARI)

2018/119

9.         İLK RUHSAT TARİHİ / RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 07.03.2018

Ruhsat yenileme tarihi:

10.       KÜB’ÜN YENİLENME TARİHİ

27.06.2019

E-Posta ve şifrenizi girerek
medikal referans noktanıza ulaşabilirsiniz.

GİRİŞ YAP

Yeni hesap oluştururken vereceğiniz bilgiler, cegedim tarafından onaylanacak
ve siteye tam üyeliğiniz bu onaydan sonra sağlanacaktır.

* Tüm alanları doldurmak zorunludur.

Loading Image