Medikaynak Search
Üye Ol Üye Giriş
Medikaynak Menü
Üye Olun / Giriş Yapın Medikaynak Icon

Tecentriq 1200mg/20ml Kısa Ürün Bilgisi (KÜB)

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

▼Bu ilaç ek izlemeye tabidir. Bu üçgen yeni güvenlilik bilgisinin hızlı olarak belirlenmesini sağlayacaktır. Sağlık mesleği mensuplarının şüpheli advers reaksiyonları TÜFAM’a bildirmeleri beklenmektedir. Bakınız Bölüm 4.8 Advers reaksiyonlar nasıl raporlanır?

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

TECENTRIQ 1200 mg/20 ml infüzyonluk çözelti hazırlamak için konsantre

Steril

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMİ

Etkin madde:

20 mL konsantre bir flakon içinde 1200 mg atezolizumab içerir.

Dilüsyondan sonra 1 mL solüsyon yaklaşık olarak 4,4 mg atezolizumab içerir (bkz. Bölüm 6.6).

Atezolizumab, rekombinant DNA teknolojisiyle Çin hamsteri yumurtalık hücrelerinde üretilen, bir Fc bölgesi değiştirilmiş, hümanize IgG1 anti-programlı ölüm-ligandı 1 (PD-L1) monoklonal antikorudur.

Yardımcı madde(ler):

Yardımcı maddeler için Bölüm 6.1’e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

İnfüzyonluk çözelti hazırlamak için steril konsantre

Berrak, renksiz ila hafif sarımsı sıvı

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

Küçük Hücreli Dışı Akciğer Kanseri (KHDAK)

TECENTRIQ’in, performans durumu ECOG 0-1 olan, EGFR, ALK, ROS negatif, semptomatik beyin metastazı olmayan, lokal ileri ve/veya metastatik küçük hücreli dışı akciğer kanseri (KHDAK) nedeniyle daha önce 1-2 basamak kemoterapi almış ve progresyon gelişmiş hastaların tedavisinde tekrar progresyona kadar kullanımı endikedir.

Küçük Hücreli Akciğer Kanseri (KHAK)

TECENTRIQ’in, karboplatin ve etoposidle kombine olarak yaygın evre küçük hücreli akciğer kanseri olan yetişkin hastaların birinci basamak tedavisinde kullanımı endikedir.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

TECENTRIQ, kanser tedavisinde deneyimli bir hekimin gözetimi altında uygulanmalıdır.

Pozoloji/Uygulama sıklığı ve süresi:

TECENTRIQ monoterapisi

Önerilen TECENTRIQ dozu, üç haftada bir intravenöz yoldan uygulanan 1200 mg'dır.

TECENTRIQ kombinasyon tedavisi
KHAK – TECENTRIQ ile karboplatin ve etoposid kombinasyonu

İndüksiyon fazında, 1. günde önerilen TECENTRIQ dozu intravenöz yoldan uygulanan 1200 mg ve takiben sırasıyla karboplatin ve etoposiddir. Etoposid 2. ve 3. günlerde intravenöz yoldan uygulanır. Bu rejim 4 siklus boyunca her 3 haftada bir uygulanır.

İndüksiyon fazını, kemoterapi olmadan, yalnızca 3 haftada bir 1200 mg intravenöz yoldan TECENTRIQ uygulanan ikame fazı takip eder.

Tedavi süresi:

Klinik faydanın kaybedilmesine (bkz. Bölüm 5.1) veya yönetilemeyen toksisiteye kadar hastaların TECENTRIQ ile tedavi edilmeleri önerilmektedir.

Geciken veya atlanan dozlar:

Planlanmış bir TECENTRIQ dozu atlanırsa mümkün olan en kısa sürede uygulanmalıdır. Uygulama planı, dozlar arasında 3 haftalık bir aralık korunacak şekilde ayarlanmalıdır.

Tedavi sırasında doz modifikasyonları:

TECENTRIQ için doz azaltımı önerilmez.

Doz gecikmesi veya kesilmesi (ayrıca bkz. Bölüm 4.4 ve 4.8):

Tablo 1: Belirtilen Advers İlaç Reaksiyonları için doz modifikasyon tavsiyesi

Advers reaksiyon

Şiddet

Tedavi modifikasyonu

Pnömonit

2. derece

TECENTRIQ tedavisine ara verilir.

 

Olay 12 hafta içinde 0. derece veya 1. dereceye iyileştiğinde ve kortikosteroidler günde ≤10 mg oral prednizon eşdeğerine düşürüldüğünde tedaviye devam edilebilir.

3. veya 4. derece

TECENTRIQ tedavisi tamamen kesilir.

Hepatit

2. derece:

(ALT veya AST >3-5 x normalin üst sınırı [NÜS]

veya

kan bilirubin >1,5-3 x NÜS)

TECENTRIQ tedavisine ara verilir.

 

Olay 12 hafta içinde 0. derece veya 1. dereceye iyileştiğinde ve kortikosteroidler günde ≤10 mg oral prednizon veya eşdeğerine düşürüldüğünde tedaviye devam edilebilir.

3. veya 4. derece:

(ALT veya AST >5 x NÜS

veya

kan bilirubin >3 x NÜS)

 

TECENTRIQ tedavisi tamamen kesilir.

Kolit

2. veya 3. derece diyare (başlangıca göre ≥4 dışkı/gün) veya

Semptomatik kolit

TECENTRIQ tedavisine ara verilir.

 

Olay 12 hafta içinde 0. derece veya 1. dereceye iyileştiğinde ve kortikosteroidler günde ≤10 mg oral prednizon veya eşdeğerine düşürüldüğünde tedaviye devam edilebilir.

4. derece diyare veya kolit (yaşamı tehdit edici; acil müdahale endike)

TECENTRIQ tedavisi tamamen kesilir.

Hipotiroidizm veya hipertiroidizm

Semptomatik

TECENTRIQ tedavisine ara verilir.

 

Hipotiroidizm:

Semptomlar tiroid replasman tedavisi ile kontrol altına alındığında ve TSH düzeyleri düşmeye başladığında tedaviye devam edilebilir.

 

Hipertiroidizm:

Semptomlar  metimazol veya eşdeğeri ile kontrol altına alındığında ve tiroid fonksiyonu iyileşmeye başladığında tedaviye devam edilebilir.

Adrenal yetmezlik

Semptomatik

TECENTRIQ tedavisine ara verilir.

 

Semptomlar 12 hafta içinde 0. derece veya 1. dereceye iyileştiğinde ve kortikosteroidler günde ≤10 mg oral prednizon veya eşdeğerine düşürüldüğünde ve hastanın durumu replasman tedavisinde stabil hale geldiğinde tedaviye devam edilebilir.

Hipofizit

2. veya 3. derece

TECENTRIQ tedavisine ara verilir.

 

Semptomlar 12 hafta içinde 0. derece veya 1. dereceye iyileştiğinde ve kortikosteroidler günde ≤10 mg oral prednizon veya eşdeğerine düşürüldüğünde ve hastanın durumu replasman tedavisinde stabil hale geldiğinde tedaviye devam edilebilir.

4. derece

TECENTRIQ tedavisi tamamen kesilir.

Tip 1 diabetes mellitus

3. veya 4. derece hiperglisemi (açlık glukozu >250 mg/dL veya 13,9 mmol/L)

TECENTRIQ tedavisine ara verilir.

 

İnsülin replasman tedavisinde metabolik kontrol elde edildiğinde tedaviye devam edilebilir.

İnfüzyonla ilişkili reaksiyonlar

1. veya 2. derece

İnfüzyon hızı yarıya indirilir veya kesilir.

 

Olay düzeldikten sonra tedavi sürdürülebilir.

3. veya 4. derece

TECENTRIQ tedavisi tamamen kesilir.

Döküntü

3. derece

TECENTRIQ tedavisine ara verilir.

 

Döküntü düzeldiğinde ve kortikosteroidler günde ≤ 10 mg oral prednizon eşdeğerine düşürüldüğünde tedaviye devam edilebilir.

 

4. derece

TECENTRIQ tedavisi tamamen kesilir.

Miyastenik sendrom/ miyastenia gravis, Guillain-Barré sendromu ve meningoensefalit

Tüm dereceler

TECENTRIQ tedavisi tamamen kesilir.

Pankreatit

Serum amilaz veya lipaz düzeylerinde 3. veya 4. derece yükselme (> 2 NÜS) veya 2. veya 3. derece pankreatit

TECENTRIQ tedavisine ara verilir.

 

Serum amilaz ve lipaz düzeyleri 12 hafta içinde 0. derece veya 1. dereceye iyileştiğinde veya pankreatit semptomları düzeldiğinde ve kortikosteroidler günde ≤10 mg oral prednizon veya eşdeğerine düşürüldüğünde TECENTRIQ ile tedaviye devam edilebilir.

4. derece veya herhangi bir derecede nükseden pankreatit

TECENTRIQ tedavisi tamamen kesilir.

Miyokardit

 

 

 

 

 

 

 

 

 

2. derece

TECENTRIQ tedavisine ara verilir.

 

Olay 12 hafta içinde 0. derece veya 1. dereceye iyileştiğinde ve kortikosteroidler günde ≤10 mg oral prednizon veya eşdeğerine düşürüldüğünde tedaviye devam edilebilir.

3. veya 4. Derece

TECENTRIQ tedavisi tamamen kesilir.

Nefrit

 

2. derece (kreatinin düzeyi >  başlangıca göre 1,5 – 3 x  veya  >1,5 – 3 x NÜS)

 

TECENTRIQ tedavisine ara verilir.

 

Olay 12 hafta içinde 0. derece veya 1. dereceye iyileştiğinde ve kortikosteroidler günde ≤10 mg oral prednizon veya eşdeğerine düşürüldüğünde tedaviye devam edilebilir.

3. veya 4. derece

(kreatinin düzeyinde  başlangıca göre 3 kat artış veya NÜS’e göre 3 kat artış)

TECENTRIQ tedavisi tamamen kesilir.

İmmünite ile ilişkili diğer advers reaksiyonlar

 

2. veya 3. derece

Olay 12 hafta içinde 0. derece veya 1. dereceye iyileşene ve kortikosteroidler günde ≤10 mg oral prednizon veya eşdeğerine düşürülene kadar TECENTRIQ tedavisine ara verilir.

4. veya 3. derece nükseden advers olaylar

TECENTRIQ tedavisi tamamen kesilir.

(replasman hormonlarıyla kontrol altına alınan endokrinopatiler hariç)

Not: Toksisite dereceleri, Ulusal Kanser Enstitüsü Advers Olaylar için Ortak Terminoloji Kriterleri, Versiyon 4.0'a (NCI-CTCAE v.4) uygundur.

TECENTRIQ ile tedavi edilen hastalara ilacın riskleri hakkında bilgi veren Hasta Uyarı Kartları verilmelidir.

Uygulama şekli:

TECENTRIQ intravenöz kullanıma yöneliktir. TECENTRIQ infüzyonları intravenöz puşe veya bolus şeklinde uygulanmamalıdır.

İlk TECENTRIQ dozu 60 dakika uygulanmalıdır. İlk infüzyon tolere edilirse, sonraki tüm infüzyonlar 30 dakikada uygulanabilir.

Tıbbi ürünün uygulanmadan önceden seyreltilmesi ve kullanımına ilişkin talimatlar için Bölüm 6.6’ya bakınız.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Karaciğer yetmezliği:

Popülasyon farmakokinetik analizine göre hafif karaciğer bozukluğu olan hastalarda doz ayarlaması gerekli değildir. Orta düzeyde veya şiddetli karaciğer bozukluğu olan hastalara ilişkin veri mevcut değildir (bkz. Bölüm 5.2).

Böbrek yetmezliği:

Popülasyon farmakokinetik analizine göre hafif ve orta derecede böbrek bozukluğu olan hastalarda doz ayarlaması gerekli değildir (bkz. Bölüm 5.2). Şiddetli böbrek bozukluğu olanlara ait bilgi, bu popülasyonda bir sonuca varmak için çok azdır.

Pediyatrik popülasyon:

TECENTRIQ'in çocuklarda ve 18 yaş altındaki adolesanlarda güvenliliği ve etkililiği gösterilmemiştir. Herhangi bir veri mevcut değildir.

Geriyatrik popülasyon:

Popülasyon farmakokinetik analizine göre 65 yaş ve üstündeki hastalarda TECENTRIQ doz ayarlaması gerekli değildir (bkz. Bölüm 4.8 ve 5.1).

4.3. Kontrendikasyonlar

TECENTRIQ’in etkin maddesi atezolizumaba veya Bölüm 6.1’de listelenen yardımcı maddelerden herhangi birine aşırı duyarlılığı olan hastalarda kontrendikedir.

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

İmmünite ile ilişkili advers reaksiyonlar:

TECENTRIQ ile tedavi sırasında oluşan immünite ile ilişkili advers reaksiyonların çoğu ilacın kesilmesi ve kortikosteroidlerin veya destekleyici tedavinin başlatılmasıyla geri döndürülebilir olmuştur. Birden fazla vücut sistemini etkileyen immünite ile ilişkili advers reaksiyonlar görülmüştür ve bu reaksiyonlar TECENTRIQ’in son dozundan sonra da oluşabilir.

İmmünite ile ilişkili şüpheli advers reaksiyonlar için etyolojiyi doğrulamak veya diğer nedenleri dışlamak için yeterli değerlendirme yapılmalıdır. Advers etkilerin şiddetine bağlı olarak, TECENTRIQ tedavisine ara verilir ve kortikosteroid uygulanır. Olay ≤ 1. dereceye iyileştiğinde kortikosteroid kullanımı 1 ay boyunca azaltılarak kesilir. İmmünite ile ilişkili istenmeyen reaksiyonların kortikosteroid kullanımı ile kontrol edilemediği hastalarda, klinik çalışmalardan elde edilen sınırlı verilere dayanarak, diğer sistemik immunosupresan ajanların kullanımı düşünülebilir.

Herhangi bir ≥ 3. derece toksisite ikinci defa ortaya çıkarsa ve replasman hormonlar ile kontrol edilen endokrinopatiler hariç herhangi bir 4. derece immünite ile ilişkili advers reaksiyon görülürse TECENTRIQ tedavisi tamamen kesilir (bkz. Bölüm 4.2 ve 4.8).

İmmünite ile ilişkili pnömonit:

TECENTRIQ ile yürütülen klinik çalışmalarda ölümcül vakalar da dahil olmak üzere pnömonit vakaları gözlenmiştir (bkz. Bölüm 4.8). Hastalar pnömonit belirtileri ve semptomları için izlenmelidir.

2. derece pnömonit durumunda TECENTRIQ ile tedaviye ara verilmeli ve günde 1-2 mg/kg prednizon veya eşdeğeri ile tedavi başlatılmalıdır. Semptomlar ≤1. dereceye iyileşirse kortikosteroidler ≥1 ayda azaltılmalıdır. Olay 12 hafta içinde ≤1. dereceye iyileşirse ve kortikosteroidler günde ≤10 mg oral prednizon veya eşdeğerine düşürülürse TECENTRIQ ile tedaviye devam edilebilir. 3. veya 4. derece pnömonit durumunda TECENTRIQ ile tedavi kalıcı olarak bırakılmalıdır.

İmmünite ile ilişkili hepatit:

TECENTRIQ ile yürütülen klinik çalışmalarda bazıları ölümcül sonuçlara yol açan hepatit vakaları gözlenmiştir (bkz. Bölüm 4.8). Hastalar hepatit belirtileri ve semptomları için izlenmelidir.

Aspartat aminotransferaz (AST), alanin aminotransferaz (ALT) ve bilirubin, TECENTRIQ ile tedavi öncesinde ve tedavi sırasında periyodik olarak ve klinik çalışmalarda belirtildiği gibi izlenmelidir.

2. derece anormal yükseliş (ALT veya AST >3-5 x NÜS veya kan bilirubin >1,5-3 x NÜS) 5-7 günden uzun süre devam ederse TECENTRIQ ile tedaviye ara verilmeli ve günde 1-2 mg/kg prednizon veya eşdeğeri ile tedavi başlatılmalıdır. Olaylar ≤1. dereceye iyileşirse kortikosteroidler ≥1 ayda azaltılmalıdır.

Olay 12 hafta içinde ≤1. dereceye iyileşirse ve kortikosteroidler günde ≤10 mg oral prednizon veya eşdeğerine düşürülürse TECENTRIQ ile tedaviye devam edilebilir. 3. veya 4. derece olaylarda (ALT veya AST >5 x NÜS veya kan bilirubin >3 x NÜS) TECENTRIQ ile tedavi kalıcı olarak bırakılmalıdır.

İmmünite ile ilişkili kolit:

TECENTRIQ ile yürütülen klinik çalışmalarda diyareveya kolit vakaları gözlenmiştir (bkz. Bölüm 4.8). Hastalar kolit belirtileri ve semptomları için izlenmelidir.

2. veya 3. derece diyare(başlangıca göre ≥4 dışkı/gün artış) veya kolit (semptomatik) durumunda TECENTRIQ ile tedaviye ara verilmelidir. 2. derece diyare veya kolit durumunda semptomlar >5 gün devam ederse veya nüksederse, günde 1-2 mg/kg prednizon veya eşdeğeri ile tedavi başlatılmalıdır. 3. derece diyare veya kolit durumunda IV kortikosteroidlerle (1-2 mg/kg/gün metilprednizolon veya eşdeğeri) tedavi başlatılmalı ve iyileşme sonrasında oral kortikosteroidlere (günde 1-2 mg/kg prednizon veya eşdeğeri) geçilmelidir. Semptomlar ≤1. dereceye iyileşirse kortikosteroidler ≥1 ayda azaltılmalıdır. Olay 12 hafta içinde ≤1. dereceye iyileşirse ve kortikosteroidler günde ≤10 mg oral prednizon veya eşdeğerine düşürülürse TECENTRIQ ile tedaviye devam edilebilir. 4. derece (yaşamı tehdit edici; acil müdahale endike) diyare veya kolit durumunda TECENTRIQ ile tedavi kalıcı olarak bırakılmalıdır.

İmmünite ile ilişkili endokrinopatiler:

TECENTRIQ ile yürütülen klinik çalışmalarda hipotiroidizm, hipertiroidizm, adrenal yetmezlik ve diyabetik ketoasidoz dahil olmak üzere tip 1 diabetes mellitus vakaları gözlenmiştir (bkz. Bölüm 4.8).

Hastalar endokrinopatilerin klinik belirtileri ve semptomları için izlenmelidir. Tiroid fonksiyonu TECENTRIQ ile tedavi öncesinde ve tedavi sırasında periyodik olarak izlenmelidir. Başlangıçta anormal tiroid fonksiyon testleri olan hastaların uygun şekilde tedavi edilmesi düşünülmelidir.

Anormal tiroid fonksiyonu olan asemptomatik hastalar TECENTRIQ alabilir. Semptomatik hipotiroidizm durumunda TECENTRIQ ile tedaviye ara verilmeli ve tiroid hormonu replasmanı gerektiğinde başlatılmalıdır. İzole hipotiroidizm kortikosteroidler kullanılmadan replasman tedavisi ile yönetilebilir. Semptomatik hipertiroidizm durumunda TECENTRIQ ile tedaviye ara verilmeli ve bir anti-tiroid tıbbi ürün gerektiği gibi başlatılmalıdır. Semptomlar kontrol altına alındığında ve tiroid fonksiyonu iyileştiğinde TECENTRIQ ile tedaviye devam edilebilir.

Semptomatik adrenal yetmezlik durumunda TECENTRIQ ile tedaviye ara verilmeli ve günde 1-2 mg/kg IV metilprednizolon veya eşdeğeri ile tedavi başlatılmalıdır. Semptomlar iyileştiğinde günde 1-2 mg/kg prednizon veya eşdeğeri ile tedavi uygulanmalıdır. Semptomlar ≤1. dereceye iyileşirse kortikosteroidler ≥1 ayda azaltılmalıdır. Olay 12 hafta içinde ≤1. dereceye iyileşirse ve kortikosteroidler günde ≤10 mg prednizon veya eşdeğerine düşürülürse ve hastanın durumu replasman tedavisinde stabilse (gerektiyse) tedaviye devam edilebilir.

2. veya 3. derece hipofizit için TECENTRIQ kesilmeli ve intravenöz kortikosteroidler (1 ila 2 mg/kg/gün metilprednizolon veya eşdeğeri) ile tedavi başlatılmalı ve ihtiyaca göre hormon replasman tedavisi başlatılmalıdır. Belirtiler düzeldiğinde 1 ila 2 mg/kg/gün prednizon veya eşdeğeri ile tedavi uygulanmalıdır. Semptomlar ≤ 1. dereceye iyileşirse, kortikosteroidler ≥ 1 ay boyunca azaltılarak kesilebilir. Olay, 12 hafta içinde ≤ 1. dereceye iyileşir ve kortikosteroidler günde ≤ 10 mg prednizona veya eşdeğerine düşürülürse ve hasta replasman tedavisinde (eğer gerekliyse) stabil kalırsa, tedaviye devam edilebilir. 4. derece hipofizit için TECENTRIQ tedavisi kesilmelidir.

Tip 1 diabetes mellitus için insülin tedavisi başlatılmalıdır. ≥3. derece hiperglisemi (açlık glukozu >250 mg/dL veya 13,9 mmol/L) durumunda TECENTRIQ ile tedaviye ara verilmelidir. İnsülin replasman tedavisinde metabolik kontrol elde edilirse TECENTRIQ ile tedaviye devam edilebilir.

İmmünite ile ilişkili meningoensefalit:

TECENTRIQ ile yürütülen klinik çalışmalarda meningoensefalit gözlenmiştir (bkz. Bölüm 4.8). Hastalar menenjit veya ensefalitin klinik belirtileri ve semptomları için izlenmelidir.

Herhangi bir derece menenjit veya ensefalit durumunda TECENTRIQ ile tedavi kalıcı olarak bırakılmalıdır. Günde 1-2 mg/kg IV metilprednizolon veya eşdeğeri ile tedavi başlatılmalı ve hastanın durumu iyileştiğinde 1-2 mg/kg oral prednizon veya eşdeğerine geçilmelidir.

İmmünite ile ilişkili nöropatiler:

TECENTRIQ alan hastalarda yaşamı tehdit edici olabilen miyastenik sendrom/miyastenia gravis veya Guillain-Barré sendromu gözlenmiştir. Hastalar motor ve duyusal nöropati semptomları için izlenmelidir.

Herhangi bir derece miyastenik sendrom/miyastenia gravis veya Guillain-Barré sendromu durumunda TECENTRIQ ile tedavi kalıcı olarak bırakılmalıdır. Günde 1-2 mg/kg dozda prednizon veya eşdeğeriyle sistemik kortikosteroidlerin başlatılması düşünülmelidir.

İmmünite ile ilişkili pankreatit:

TECENTRIQ ile yürütülen klinik çalışmalarda serum amilaz ve lipaz düzeylerinde artışlar dahil olmak üzere pankreatit gözlenmiştir (bkz. Bölüm 4.8). Hastalar akut pankreatiti düşündüren belirtiler ve semptomlar için yakından izlenmelidir.

Serum amilaz veya lipaz düzeylerinde ≥3. derece artış (> 2 NÜS) veya 2. veya 3. derece pankreatit durumunda TECENTRIQ ile tedaviye ara verilmeli ve günde 1-2 mg/kg IV metilprednizolon veya eşdeğeri ile tedavi başlatılmalıdır. Semptomlar iyileştiğinde günde 1-2 mg/kg prednizon veya eşdeğeri ile tedavi uygulanmalıdır. Serum amilaz ve lipaz düzeyleri 12 hafta içinde ≤1. dereceye iyileştiğinde veya pankreatit semptomları düzeldiğinde ve kortikosteroidler günde ≤10 mg prednizon veya eşdeğerine düşürüldüğünde TECENTRIQ ile tedaviye devam edilebilir. 4. derece veya herhangi bir derecede nükseden pankreatit durumunda TECENTRIQ ile tedavi kalıcı olarak bırakılmalıdır.

İmmünite ile ilişkili miyokardit:

TECENTRIQ ile yürütülen klinik çalışmalarda miyokardit gözlemlenmiştir (bkz. Bölüm 4.8). Hastalar miyokarditi düşündüren belirtiler ve semptomlar için yakından izlenmelidir.

2. derece miyokardit durumunda TECENTRIQ ile tedaviye ara verilmeli ve günde 1-2 mg/kg metilprednizolon veya eşdeğeriyle sistemik kortikosteroidler başlatılmalıdır. Olay, 12 hafta içinde ≤1. dereceye iyileşir ve kortikosteroidler günde ≤ 10 mg prednizona veya eşdeğerine düşürüldüğünde tedaviye devam edilebilir. 3. veya 4. derece miyokardit durumunda TECENTRIQ ile tedavi kalıcı olarak bırakılmalıdır.

İmmünite ile ilişkili nefrit:

TECENTRIQ ile yürütülen klinik çalışmalarda nefrit gözlemlenmiştir (bkz. Bölüm 4.8). Hastalar renal fonksiyonda değişiklikler için yakından izlenmelidir.

2. derece nefrit durumunda TECENTRIQ ile tedaviye ara verilmeli ve günde 1-2 mg/kg prednizon veya eşdeğeriyle sistemik kortikosteroidler başlatılmalıdır. Olay, 12 hafta içinde ≤1. dereceye iyileşir ve kortikosteroidler günde ≤ 10 mg prednizona veya eşdeğerine düşürüldüğünde tedaviye devam edilebilir. 3. veya 4. derece nefrit durumunda TECENTRIQ ile tedavi kalıcı olarak bırakılmalıdır.

İmmünite ile ilişkili miyozit:

TECENTRIQ ile yürütülen klinik çalışmalarda ölümcül vakalar da dahil olmak üzere miyozit vakaları gözlenmiştir (bkz. Bölüm 4.8). Hastalar miyozit belirtileri ve semptomları açısından izlenmelidir.

2. ve 3. derece miyozit durumunda TECENTRIQ ile tedaviye ara verilmeli ve günde 1-2 mg/kg prednizon veya eşdeğeriyle sistemik kortikosteroidler başlatılmalıdır. Semptomlar ≤ 1. dereceye iyileşirse, klinik olarak belirtildiği gibi kortikosteroidler azaltılarak kesilebilir. Olay, 12 hafta içinde ≤1. dereceye iyileşir ve kortikosteroidler günde ≤ 10 mg prednizona veya eşdeğerine düşürüldüğünde tedaviye devam edilebilir. 3. veya 4. derece miyozit durumunda ya da kortikosterod dozu başlangıçtan sonraki 12 hafta içinde günde ≤ 10 mg prednizon eşdeğerine düşürülemediğinde  TECENTRIQ ile tedavi kalıcı olarak bırakılmalıdır.

İnfüzyon ile ilişkili reaksiyonlar:

TECENTRIQ ile yürütülen klinik çalışmalarda infüzyon ile ilgili reaksiyonlar gözlenmiştir (bkz. Bölüm 4.8).

1. veya 2. derece infüzyon ile ilişkili reaksiyon görüldüğünde infüzyon hızı düşürülmeli veya tedavi kesilmelidir. 3. veya 4. derece infüzyon ile ilgili reaksiyon görüldüğünde TECENTRIQ tedavisi tamamen sonlandırılmalıdır. 1. veya 2. derece infüzyon ile ilişkili reaksiyon görülen hastalar yakından izlenerek TECENTRIQ almaya devam edebilir; bu hastalarda antipiretik ve antihistaminiklerle premedikasyon değerlendirilebilir.

Klinik çalışmalardan dışlanan hastalar:

Aşağıdaki koşullara sahip hastalar klinik çalışmalara dahil edilmemiştir: Otoimmün hastalık geçmişi, pnömonit geçmişi, aktif beyin metastazı, HIV, hepatit B ya da  hepatit C enfeksiyonu, önemli kardiyovasküler hastalığı ve yetersiz hematolojik ve  hedef organ fonksiyonu olmayan hastalar, Kayıttan 28 gün önce canlı, zayıflatılmış bir aşı uygulanan hastalar ve çalışmaya başlamadan önceki 4 hafta içerisinde sistemik immün sistemi uyarıcı ajanlar veya 2 hafta içerisinde sistemik immunosupresif ajanlar kullanan hastalar klinik çalışmalara alınmamıştır.

Biyoteknolojik ürünlerin takip edilebilirliği:

Biyoteknolojik ürünlerin takip edilebilirliğinin sağlanması için uygulanan ürünün ticari ismi ve seri numarası mutlaka hasta dosyasına kaydedilmelidir.

Hasta Uyarı Kartı:

TECENTRIQ reçete eden hekimler, TECENTRIQ tedavisinin risklerini hastalarına açıklamalıdır. TECENTRIQ ile tedavi edilen hastalara ilacın riskleri hakkında bilgi veren Hasta Uyarı Kartları verilmeli ve kartı her zaman yanlarında taşımaları söylenmelidir.

4.5. Diğer tıbbi ürünlerle etkileşim ve diğer etkileşim biçimleri

TECENTRIQ ile herhangi bir resmi farmakokinetik ilaç etkileşimi çalışması yapılmamıştır. TECENTRIQ dolaşımdan katabolizma ile temizlendiğinden metabolik ilaç-ilaç etkileşimleri beklenmemektedir.

TECENTRIQ ile tedaviye başlamadan önce, TECENTRIQ’in farmakodinamik aktivitesine ve etkililiğine yapabilecekleri potansiyel etkiler nedeniyle sistemik kortikosteroidlerin veya immunosupresanların kullanılmasından kaçınılmalıdır. Bununla birlikte, sistemik kortikosteroidler veya diğer immunosupresif maddeler, TECENTRIQ tedavisine başladıktan sonra immünite ile ilişkili advers reaksiyonların tedavisinde kullanılabilir (bkz. Bölüm 4.4).

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

TECENTRIQ ile herhangi bir farmakokinetik ilaç etkileşimi çalışması yapılmamıştır.

Pediyatrik popülasyon:

TECENTRIQ ile pediyatrik popülasyonda herhangi bir farmakokinetik ilaç etkileşimi çalışması yapılmamıştır.

4.6. Gebelik ve laktasyon

Genel tavsiye:

Gebelik kategorisi: D

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/doğum kontrolü (kontrasepsiyon):

Çocuk doğurma potansiyeline sahip kadınlar TECENTRIQ ile tedavi sırasında ve tedaviden 5 ay sonraya kadar etkili bir doğum kontrol yöntemi kullanmalıdır.

Gebelik dönemi:

TECENTRIQ’in hamile kadınlar üzerinde etkisine dair herhangi bir veri bulunmamaktadır. TECENTRIQ ile gelişimsel çalışmalar ve üreme çalışmaları yapılmamıştır. Hayvan çalışmalarıyla, PD-L1/PD-1 yolak inhibisyonunun fare gebelik modellerinde immünite ile ilişkili, fetüs ölümüyle sonuçlanan fetüs gelişiminin reddine sebep olduğu gösterilmiştir (bkz. Bölüm 5.3). Bu sonuçlar, etki mekanizmasına bağlı olarak potansiyel bir risk oluşturmakta olup, gebelik döneminde atezolizumab uygulamasının artmış düşük ve ölü doğum oranları dahil olmak üzere fetal zarara sebep olabileceğini göstermektedir.

TECENTRIQ bir insan G1 immünoglobülinidir (IgG1) ve IgG1’in plasenta bariyerini aştığı bilinmektedir. Bu nedenle, atezolizumabın anneden gelişmekte olan fetüse geçme potansiyeli bulunmaktadır.

Gebe kadınların klinik durumu TECENTRIQ ile tedavi gerektirmedikçe gebelik sırasında TECENTRIQ kullanılmamalıdır.

Laktasyon dönemi:

TECENTRIQ’in anne sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. TECENTRIQ bir monoklonal antikordur ve ilk gelen sütte bulunması ve daha sonra da az miktarda sütte bulunması beklenmektedir. Yeni doğanlar ve infantlar üzerindeki risk dışlanamaz. Emzirmenin çocuk için faydaları ve tedavinin anne için faydaları dikkate alınarak emzirmenin durdurulması veya TECENTRIQ tedavisinin durdurulması kararlaştırılmalıdır.

Üreme yeteneği/fertilite:

TECENTRIQ’in fertilite üzerindeki olası etkilerine ilişkin veri bulunmamaktadır. TECENTRIQ’in doğurganlık üzerindeki etkisini değerlendirme amaçlı reprodüktif ve gelişimsel toksisite çalışmaları yapılmamıştır. Bununla birlikte, 26 haftalık yinelenen doz toksisitesi çalışmasında, önerilen dozda TECENTRIQ kullanan hastalarda menstrüel siklusta eğri altında kalan alanı yaklaşık 6 katına çıkardığı ve geri dönüşümlü olduğu görülmüştür (bkz. Bölüm 5.3). Erkek reprodüktif organları üzerinde etki görülmemiştir.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

TECENTRIQ’in araç ve makine kullanma yeteneği üzerinde bilinen bir etkisi yoktur. Bununla birlikte, yorgunluk hisseden hastalara semptomlar hafifleyene kadar araç ve makine kullanmamaları tavsiyesinde bulunulmalıdır (bkz. Bölüm 4.8).

4.8. İstenmeyen etkiler

Güvenlilik profilinin özeti:

TECENTRIQ monoterapisinin güvenliliği, çoklu tümör tiplerinde 3178 hastadaki havuzlanmış verilere dayandırılmıştır. En yaygın advers reaksiyonlar (>%10); yorgunluk (%35,9), iştah kaybı (%25,5), bulantı (%23,5), öksürük (%20,8) dispne (%20,5), pireksi (%20,1), diyare (%19,7), döküntü (%19,5), sırt ağrısı (%15,3), kusma (%15,0), asteni (%14,5), artralji (%13,9), kas-iskelet ağrısı (%13,0), pirürit (%12,6) ve idrar yolu enfeksiyonu (%11,6) olmuştur.

TECENTRIQ'in diğer tıbbi ürünlerle kombinasyonunda kullanımının güvenliliği, çoklu tümör tiplerinde 2759 hastada değerlendirilmiştir. En yaygın advers reaksiyonlar (≥%20); yorgunluk (%36,4), döküntü (%28,5), bulantı (%37,4), nötropeni (33,7) , periferal nöropati (%26,8), diyare (%29,5), konstipasyon (%27,0), iştah azalması (%24,6), trombositopeni (%21,2) , öksürük (%20,1) ve anemi (%33,2)  olmuştur.

Ciddi advers reaksiyonlara dair detaylı bilgiler Bölüm 4.4 Özel Kullanım Uyarıları ve Önlemleri bölümünde verilmektedir.

Advers reaksiyonların tablo halinde listesi

Advers İlaç Reaksiyonları (ADR), MedDRA sistem organ sınıfına (SOC) ve sıklık kategorilerine göre Tablo 2’de TECENTRIQ monoterapi veya kombinasyon tedavisi için listelenmiştir. Kombinasyon tedavisi kullanılan klinik çalışmalarda raporlanmasa bile, tek başına TECENTRIQ ile veya kemoterapiler ile ortaya çıkabileceği bilinen advers reaksiyonlar, kombinasyon tedavisi sırasında ortaya çıkabilir.

Aşağıdaki sıklık kategorileri kullanılmıştır:

Çok yaygın (≥1/10), yaygın (≥1/100 ila <1/10), yaygın olmayan (≥1/1000 ila <1/100), seyrek (≥1/10.000 ila <1/1000), çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

Tablo 2: Klinik çalışmalarda TECENTRIQ ile tedavi edilen hastalarda meydana gelen advers reaksiyonların özeti

 

TECENTRIQ monoterapi

TECENTRIQ kombinasyon tedavisi

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar

İdrar yolları enfeksiyonua

Çok yaygın

 

Akciğer enfeksiyonub

 

Çok yaygın

Kan ve lenf listemi hastalıkları

Trombositopenic

Yaygın

Çok yaygın

Anemi

 

Çok yaygın

Nötropenid

 

Çok yaygın

Lökopenie

 

Çok yaygın

Lenfosit sayısında azalma

 

Yaygın

Bağışıklık sistemi hastalıkları

 

 

 

İnfüzyonla ilgili reaksiyonf

Yaygın

 

Endokrin hastalıklar

Hipotiroidizm g

Yaygın

Çok yaygın

Hipertiroidizm h

Yaygın olmayan

 

Diabetes mellitus i

Yaygın olmayan

 

Adrenal yetmezlikj

Yaygın olmayan

 

Hipofizitk

Seyrek

 

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

İştah kaybı

Çok yaygın

Çok yaygın

Hipomagnezemi

 

Yaygın

Hipokalemi

Yaygın

Yaygın

Hiponatremi

Yaygın

Yaygın

Hiperglisemi

Yaygın

 

Sinir sistemi hastalıkları

Periferal nöropatiı

 

Çok yaygın

Guillain-Barré sendromum

Yaygın olmayan

 

Meningoensefalitn

Yaygın olmayan

 

Miyastenik sendromo

Seyrek

 

Baş ağrısı

 

Çok yaygın

Baş dönmesi

 

Çok yaygın

Senkop

 

Yaygın

Kardiyak hastalıklar

Miyokarditp

Seyrek

 

Vasküler hastalıklar

 

Hipotansiyon

Yaygın

 

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar

Öksürük

Çok yaygın

Çok yayın

Dispne

Çok yaygın

Çok yaygın

Pnömonitq

Yaygın

 

Hipoksi

Yaygın

 

Nazal konjesyon

Yaygın

 

Nazofarenjit

Yaygın

 

Disfoni

 

Yaygın

Gastrointestinal hastalıklar

 

Bulantı

Çok yaygın

Çok yaygın

Diyarer

Çok yaygın

Çok yaygın

Konstipasyon

 

Çok yaygın

Kusma

Çok yaygın

Çok yaygın

Karın ağrısı

Yaygın

 

Disfaji

Yaygın

 

Disguzi

 

Yaygın

Stomatit

 

Yaygın

Kolit s

Yaygın

 

Orafaringeal ağrı

Yaygın

 

Pankreatit u

Yaygın olmayan

 

Hepatobiliyer hastalıkları

AST artışı

Yaygın

Yaygın

ALT artışı

Yaygın

Yaygın

Hepatitv

Yaygın

 

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Döküntüw

Çok yaygın

Çok yaygın

Pirürit

Çok yaygın

Çok yaygın

Kas-İskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları

Artralji

Çok yaygın

Çok yaygın

Sırt ağrısı

Çok yaygın

Çok yaygın

Kas-iskelet ağrısıx

Çok yaygın

Çok yaygın

Miyozitv

Yaygın olmayan

 

Böbrek ve idrar hastalıkları

Proteinüriz

 

Yaygın

Nefritaa

Seyrek

 

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Yorgunluk

Çok yaygın

Çok yaygın

Pireksi

Çok yaygın

Çok yaygın

Asteni

Çok yaygın

Çok yaygın

Ürperme

Yaygın

 

Grip benzeri hastalık

Yaygın

 

 

Yaygın

 

a İdrar yolları enfeksiyonu, sistit, piyelonefrit, escherichia idrar yolları enfeksiyonu, bakteriyel idrar yolları enfeksiyonu, böbrek enfeksiyonu, akut piyelonefrit, fungal idrar yolları enfeksiyonu, psödomonal idrar yolları enfeksiyonu raporlarını içerir.

b  Pnömoni, bronşit, alt solunum yolu enfeksiyonu, KOAH’ın enfektif alevlenmesi, enfeksiyöz plevral efüzyon, trakeobronşit, atipik pnömoni, akciğer apsesi, piyopnömotoraks raporlarını içerir.

c  Trombositopeni ve platelet sayısında azalma raporlarını içerir.

d Nötropeni, nötrofil sayısında azalma, febril nötropeni, nötropenik sepsis, granülositopeni raporlarını içerir.

e Beyaz kan hücresi sayısında azalma ve lökopeni raporlarını içerir.

f Sitokin salınım sendromu, aşırı duyarlılık ve anafilaksi raporlarını içerir.

g Otoimmün hipotiroidizm, otoimmün tiroidit, kanda tiroid stimüle edici hormon anomalisi, kanda tiroid stimüle edici hormon azalması, kanda tiroid stimüle edici hormon artışı, ötiroid hasta sendromu, guatr, hipotiroidizm, miksödem, tiroid bozukluğu, tiroid fonksiyon testi anomalisi, tiroidit, akut tiroidit, tiroksin azalması, serbest tiroksin azalması, serbest tiroksin artışı,  tiroksin artışı, triiyodotironin azalması, anormal serbest triiyodotironin, serbest triiyodotironin azalması, serbest triiyodotironin artışı raporlarını içerir.

h Hipertiroidizm, Basedow hastalığı, endokrin oftalmopati, eksoftalmi raporlarını içerir.

i Diabetes mellitus, tip 1 diabetes mellitus, diyabetik ketoasidoz, ketoasidoz raporlarını içerir.

j Adrenal yetmezlik ve primer adrenal yetmezlik raporlarını içerir.

k Hipofizit ve sıcaklık düzenleme bozukluğu raporlarını içerir.

l Periferal nöropati, otoimmün nöropati, periferal duyusal nöropati, polinöropati, herpes zoster, periferal motor nöropati, nevraljik amyotrofi, periferal sensorimotor nöropati, toksik nöropati, aksonal nöropati, lumbosakral pleksopati, nöropatik artropati, periferal sinir enfeksiyonu raporlarını içerir.

m Guillain-Barre sendromu ve demiyalizan polinöropati raporlarını içerir.

n Ensefalit, menenjit, fotofobi raporlarını içerir.

o  Myastenia gravis raporlarını içerir.

p Havuzlanmış veri kümesinin dışındaki raporları içerir. Sıklık program genelindeki maruziyete göre belirlenmiştir.

q Pnömonit, akciğer infiltrasyonu, bronşiolit, interstisyel akciğer hastalığı, radyasyon pnömoniti raporlarını içerir.

rİshal, acil dışkılama, sık bağırsak hareketleri, gastrointestinal hipermotilite raporlarını içerir.

s Kolit, otoimmün kolit, iskemik kolit, mikroskobik kolit, ülseratif kolit raporlarını içerir.

t Orofaringeal ağrı, orofaringeal rahatsızlık, boğaz irritasyonu raporlarını içerir.

uOtoimmün pankreatit, pankreatit, akut pankreatit, yüksek lipaz, yüksek amilaz raporlarını içerir.

v Asit, otoimmün hepatit, hepatoselüler hasar, hepatit, akut hepatit, hepatotoksisite, karaciğer hastalığı, ilaç bağımlı karaciğer hastalığı, karaciğer yetmezliği, karaciğer yağlanması, karaciğer lezyonları, özofagus varis kanaması, özofajiyal varis raporlarını içerir.

w Akne, akne sivilcesi, dermatit, dermatit akneiform, alerjik dermatit, büllöz dermatit, genel eksfoliyatif döküntü, ilaç döküntüsü, egzama, enfekte egzama, eritem, eritema multiforme, göz kapağı eritemi, eksfoliyatif döküntü, göz kapağı döküntüsü, sabit erüpsiyon, folikülit, fronkül, yaygın eritem, palmar-plantar eritrodizestesi sendromu, döküntü, eritratemöz döküntü, genel döküntü, maküler döküntü, makülopapüler döküntü, papüler döküntü, papüloskuamoz döküntü, kaşıntılı döküntü, püstüler döküntü, veziküler döküntü, seboreik dermatit, deri soyulması, deri toksisitesi, cilt ülseri, toksik epidermal nekroz, toksik deri döküntüsü raporlarını içerir.

x Kas-iskelet ağrısı ve miyalji raporlarını içerir.

y Miyozit, rabdomiyoliz, polimiyalji, romatika, dermartomiyozit, kas apsesi, miyoglobin idrarının mevcut raporlarını içerir.

z Proteinüri, mevcut idrar protein, hemoglobinüri, nefrotik sendrom raporlarını içerir.

aa  Nefrit, Henoch-Schonlein purpura nefrit raporlarını içerir.

Seçilen advers reaksiyonların açıklaması:

Aşağıdaki veriler, klinik çalışmalarda TECENTRIQ monoterapi ile oluşan anlamlı advers reaksiyonlarla ilgili bilgileri yansıtır (bkz. Bölüm 5.1). TECENTRIQ kombinasyonu ile ortaya çıkan advers reaksiyonlara ait detaylı bilgiler, eğer advers reaksiyon TECENTRIQ monoterapiye göre klinik olarak anlamlı bir farklılık gösteriyorsa karşılaştırmalı olarak verilmiştir. Bu advers reaksiyonlar için yönetim kılavuzları Bölüm 4.2 ve 4.4'te açıklanmaktadır.

İmmünite ile ilişkili pnömonit:

Pnömonit, TECENTRIQ monoterapi alan hastaların %2,7 (87/3178) kadarında meydana gelmiştir. 87 hasta içinde bir olay ölümcül olmuştur. Başlangıca kadar geçen medyan süre 3,4 ay (aralık: 3 gün – 24,8 ay) olmuştur. Medyan süre 1,4 ay (aralık: 0gün – 21,2+ ay; "+" sansürlenmiş bir değeri gösterir) olmuştur. Pnömonit, 12 hastada (%0,4) TECENTRIQ’in bırakılmasına yol açmıştır. Kortikosteroid kullanımı gerektiren pnömonit, TECENTRIQ monoterapi alan hastaların %1,6’sında (51/3178) meydana gelmiştir.

İmmünite ile ilişkili hepatit:

Hepatit, TECENTRIQ monoterapi alan hastaların %2’sinde (62/3178) meydana gelmiştir. 62 hasta içinde 2 ölümcül olay olmuştur. Başlangıca kadar geçen medyan süre 1,5 ay (aralık: 6 gün – 18,8 ay) olmuştur. Medyan süre 2,1 ay (aralık: 0 gün – 22+ ay; "+" sansürlenmiş bir değeri gösterir) olmuştur. Hepatit, 6 hastada (<%0,2) TECENTRIQ’in bırakılmasına yol açmıştır. Kortikosteroid kullanımı gerektiren hepatit, TECENTRIQ monoterapi alan hastaların %0,6’sında (18/3178) meydana gelmiştir.

İmmünite ile ilişkili kolit:

Kolit, TECENTRIQ monoterapi alan hastaların %1,1’inde (34/3178) meydana gelmiştir. Başlangıca kadar geçen medyan süre 4,7 ay (aralık: 15 gün – 17,2 ay) olmuştur. Medyan süre 1,2 ay (aralık: 3 gün – 17,8+ ay; "+" sansürlenmiş bir değeri gösterir) olmuştur. Kolit, 8 hastada (%0,3) TECENTRIQ’in bırakılmasına yol açmıştır. Kortikosteroid kullanımı gerektiren kolit TECENTRIQ monoterapi alan hastaların %0,6’sında (19/3178) meydana gelmiştir.

İmmünite ile ilişkili endokrinopatiler:

Tiroid bozuklukları

Hipotiroidizm, TECENTRIQ monoterapi alan hastaların % 5,2’sinde (164/3178) meydana gelmiştir. Başlangıca kadar geçen medyan süre 4,9 ay (aralık: 0 gün – 31,3 ay) olmuştur.

Hipertiroidizm, TECENTRIQ monoterapi alan hastaların %0,9’unda (30/3178) meydana gelmiştir. Başlangıca kadar geçen medyan süre 2,1 ay (aralık: 21 gün – 15,7 ay) olmuştur.

Adrenal yetmezlik

Adrenal yetmezlik, TECENTRIQ monoterapi alan hastaların %0,4'ünde (12/3178) meydana gelmiştir.  Başlangıca kadar geçen medyan süre 5,5 ay (aralık: 3 gün – 19 ay) olmuştur. Medyan süre 16,8 ay (aralık: 0 gün – 16,8 ay) olmuştur. Adrenal yetmezlik 1 hastada (< %0,1) TECENTRIQ’in bırakılmasına neden olmuştur. Kortikosteroid kullanımı gerektiren adrenal yetmezlik TECENTRIQ monoterapi alan hastaların %0,3’ünde  (9/3178) meydana gelmiştir.

Hipofizit

Hipofizit, TECENTRIQ monoterapi alan hastaların %0,1’inden azında (2/3178) meydana gelmiştir. Başlangıca kadar geçen medyan süre 7,2 aydır (aralık: 24 gün – 13,7 ay). Bir hastada kortikosteroid kullanımı gerekmiştir ve TECENTRIQ tedavisi durdurulmuştur.

Hipofizit, TECENTRIQ'in bevacizumab, karboplatin ve paklitaksel ile kombinasyonunu alan hastaların %0,8’inde (3/393) meydana gelmiştir. Başlangıca kadar geçen medyan süre 7,7 ay (aralık: 5 ay – 8,8 ay) olmuştur. İki hastada kortikosteroid kullanımı gerekmiştir.

Hipofizit, TECENTRIQ'in nab-paklitaksel ve karboplatin ile kombinasyonunu alan hastaların %0,4’ünde (2/473) meydana gelmiştir. Başlangıca kadar geçen medyan süre 5,2 ay (aralık: 5,1 ay – 5,3 ay) olmuştur. İki hastada kortikosteroid kullanımı gerekmiştir.

Diabetes mellitus

Diabetes mellitus, TECENTRIQ monoterapi alan hastaların % 0,3'ünde (11/3178) meydana gelmiştir. Medyan süre 3,6 ay (aralık: 3 gün – 9,9 ay) olmuştur. Diabetes mellitus, hastaların  %0,1’inden azında (3/3178) TECENTRIQ'in bırakılmasına yol açmıştır.

İmmünite ile ilişkili meningoensefalit:

Meningoensefalit, TECENTRIQ monoterapi alan hastaların %0,4’ünde  (13/3178) meydana gelmiştir. Başlangıca kadar geçen medyan süre 15 gün (aralık: 0 gün – 12,5 ay) olmuştur.Medyan süre 26 gün (aralık: 6 gün 14,5+ ay; "+" sansürlenmiş bir değeri gösterir) olmuştur.

Kortikosteroid kullanımını gerektiren meningoensefalit TECENTRIQ tedavisi alan hastaların %0,2’sinde (6/3178) meydana gelmiştir ve 4 hastada TECENTRIQ’in bırakılmasına yol açmıştır.

İmmünite ile ilişkili nöropatiler:

Guillain-Barré sendromu ve demiyalizan polinöropati, TECENTRIQ monoterapi alan hastaların %0,2'sinde (5/3178) meydana gelmiştir: Bu olay için başlangıca kadar geçen medyan süre 7 ay (aralık: 18 gün – 8,1 ay) olmuştur. Medyan süre 8 ay (aralık: 18 gün – 8,3 ay+, "+" sansürlenmiş bir değeri gösterir). 1 hasta (< %0,1), Guillain-Barré sendromu nedeniyle TECENTRIQ kullanımını bırakmıştır. Kortikosteroid kullanımı gerektiren Guillain-Barré sendromu TECENTRIQ monoterapi alan hastaların %0,1’inden azında (2/3178) meydana gelmiştir.

Miyastenik sendrom:

Miyestenia gravis, TECENTRIQ monoterapi alan hastaların %0,1’inden azında (1/3178) meydana gelmiştir. Başlangıca kadar geçen süre 1,2 aydır.

İmmünite ile ilişkili pankreatit:

Yüksek amilaz ve yüksek lipaz dahil olmak üzere pankreatit, TECENTRIQ monoterapi alan hastaların %0,6’sında (18/3178) meydana gelmiştir. Başlangıca kadar geçen medyan süre 5 ay (aralık: 9 gün – 16,9 ay) olmuştur. Medyan süre 24 gün (aralık: 3 gün – 12+ ay; "+" sansürlenmiş bir değeri gösterir) olmuştur. Pankreatit, 3 hastada (<%0,1) TECENTRIQ’in bırakılmasına yol açmıştır. Kortikosteroid kullanımı gerektiren pankreatit vakaları TECENTRIQ monoterapi alan hastaların %0,1’inde (4/3178) meydana gelmiştir.

İmmünite ile ilişkili miyokardit:

Miyokardit, çoklu tümör tiplerindeki ve tüm tedavi kombinasyonlarındaki TECENTRIQ klinik çalışmalarındaki hastaların %0,1’inden az hastada (2/8000)  meydana gelmiştir. Başlangıca kadar geçen süre 18 ve 33 gün olmuştur. Her iki hastada da kortikosteroid kullanımına gerek duyulmuş ve TECENTRIQ kullanımı bırakılmıştır.

İmmünite ile ilişkili nefrit:

Nefrit, TECENTRIQ alan hastaların %0,1’inden az hastada (3/3178) meydana gelmiştir. Başlangıca kadar geçen medyan süre 13,1 ay (aralık: 9 ay – 17,5 ay) olmuştur. Medyan süre 2,8 ay (aralık: 15 gün – 9,5+ ay, ‘’+’’ sansürlenmiş bir değeri gösterir)olmuştur. Nefrit 2 hastada (< %0,1) TECENTRIQ’in bırakılmasına neden olmuştur. Bir hastada kortikosteroid kullanımına gerek duyulmuş ve TECENTRIQ kullanımı bırakılmıştır.

İmmünite ile ilişkili miyozit:

Miyozit, TECENTRIQ monoterapi alan hastaların %0,4’ünde (12/3178) meydana gelmiştir. Başlangıca kadar geçen medyan süre 5,4 aydır (aralık: 0,7 ile 11 ay). Medyan süre 3,5 ay (aralık: 0,1 ile 22,6 +ay; + sansürlenmiş bir değeri gösterir). Miyozit 1 hastada (< %0,1) TECENTRIQ’in bırakılmasına neden olmuştur. 7 hastada (%0,2)  kortikosteroid kullanımına gerek duyulmuştur.

TECENTRIQ'in bevacizumab, karboplatin ve paklitaksel ile kombinasyonu

Birinci basamak KHDAK klinik çalışması IMpower150’de, TECENTRIQ’in karboplatin ve paklitaksel ile üçlü kullanımına kıyasla TECENTRIQ’in bevacizumab, karboplatin ve paklitaksel ile dörtlü kullanımında, 3. ve 4. derece (%57,5’e kıyasla %63,6), 5. derece (%2,5’e kıyasla %6,1), spesifik olarak TECENTRIQ’e bağlı advers etkiler (%48’e kıyasla %52,4) ve herhangi bir tedavinin kesilmesine neden olan advers etkiler (%13,3’e kıyasla %33,8) daha fazla sıklıkta görülmüştür. Bulantı, diyare, stomatit, bayılma, pireksi, mukoza inflamasyonu, iştah azalması, kilo kaybı, hipertansiyon ve proteinüri, TECENTRIQ'in bevacizumab, karboplatin ve paklitaksel ile kombinasyonunda daha fazla (≥%5 fark) raporlanmıştır. TECENTRIQ, bevacizumab, paklitaksel ve karboplatin kolunda daha sık gözlemlenen klinik olarak anlamlı advers etkiler, ölümcül olaylar dahil olmak üzere epistaksi, hemoptizi ve serebrovasküler olaylardır.

İmmünojenisite:

Çoklu faz III çalışmaları karşılaştırılmasında, hastaların %13,1 ile %36,4’ü tedaviye yeni başlayan anti-ilaç antikorları (ADA) geliştirmiştir. Genel olarak, ADA durumunun güvenlilik üzerinde klinik olarak önemli bir etkisi olmadığı görülmüştür.

Nötralizan antikorların olası etkileri hakkında bir sonuca varmak için veri mevcut değildir.

Geriyatrik popülasyon

TECENTRIQ monoterapi alan 65 yaş ve üzerindeki hastalar ile daha genç hastalar arasında genel olarak bir güvenlilik farklılığı gözlemlenmemiştir. IMpower150 çalışmasında, TECENTRIQ'in bevacizumab, karboplatin ve paklitaksel ile kombinasyonunu alan hastalarda 65 yaş ve üzeri yaş, advers reaksiyon geliştirme yönünden risk artışı ile ilişkilendirilmiştir.

Impower133 çalışması 75 yaş ve üzeri hasta grubu hakkında değerlendirme yapılması için çok sınırlıdır.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)’ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr; e-posta: tufam@titck.gov.tr;  tel: 0 800 314 00 08; faks:0 312 218 35 99).

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

TECENTRIQ doz aşımına ilişkin bilgi mevcut değildir.

Doz aşımı durumunda, hastalar advers reaksiyon belirtileri veya semptomları bakımından yakından izlenmeli ve uygun semptomatik tedavi başlatılmalıdır.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Antineoplastik ajanlar, monoklonal antikorlar

ATC kodu: L01XC32

Etki mekanizması:

PD-L1, tümör hücreleri ve/veya tümör infiltre eden immün hücrelerinde eksprese olabilir ve tümör mikroortamında anti-tümör immün yanıtının inhibisyonuna katkıda bulunabilir. PD-L1'in T hücrelerinde ve antijen sunan hücrelerde bulunan PD-1 ve B7.1 reseptörlerine bağlanması sitotoksik T hücresi aktivitesini, T hücresi çoğalmasını ve sitokin üretimini baskılar.

Atezolizumab Fc bölgesi değiştirilmiş, hümanize bir immünoglobülin G1 (IgG1) monoklonal bir antikorudur; doğrudan PD-L1'e bağlanır ve PD-1 ve B7.1 reseptörlerinin ikili blokajını sağlayarak, antikor bağımlı sellüler sitotoksisiteyi indüklemeden antitümör immün yanıtın yeniden aktive edilmesi de dahil, immün yanıtın PD-L1/PD-1 aracılı inhibisyonunu serbest bırakır. Atezolizumab, PD-L2/PD-1 etkileşimini koruyarak PD-L2/PD-1 aracılı inhibitör sinyallerin devam etmesine izin verir.

Klinik etkililik ve güvenlilik:

Tedavi süresi:

Daha önce tedavi edilmemiş hastalarda TECENTRIQ ile tedaviye hastalık progresyonuna kadar izin verilmiştir. Merkezi çalışmalarda önceden tedavi edilmiş hastalar için aşağıdaki kriterlere göre tanımlanan klinik faydanın kaybedilmesine kadar TECENTRIQ ile tedaviye izin verilmiştir:

  • Hastalığın belirgin progresyonunu gösteren semptomların ve belirtilerin (laboratuvar değerlerinin kötüleşmesi dahil [örn. yeni veya kötüleşen hiperkalsemi]) olmaması
  • ECOG performans durumunda bir düşüş olmaması
  • Tekrarlı dozlamadan önce kritik anatomik bölgelerde protokolde izin verilen tıbbi girişimlerle kolaylıkla yönetilemeyen ve stabilize edilemeyen tümör progresyonunun (örn. leptomeningeal hastalık) olmaması
  • Araştırmacının değerlendirmesine göre klinik fayda kanıtı

Küçük Hücreli Akciğer Kanseri olan hastalar, hastalık progresyonuna kadar atezolizumab ile tedavi edilmiştir. Hekimin takdirine bağlı olarak hastalık progresyonundan sonra tedaviye izin verilmiştir.

Küçük hücreli dışı akciğer kanseri:

  • OAK (GO28915): kemoterapi tedavisi almış lokal ileri veya metastatik KHDAK hastalarında yapılan randomize Faz III çalışma

Platin içeren bir rejim uygulanırken veya sonrasında progresyon görülmüş, lokal ileri veya metastatik KHDAK olan hastalarda, atezolizumab ile dosetakselin etkililik ve güvenlilik karşılaştırılmasının yapıldığı Faz III, açık etiketli, çok merkezli, uluslararası, randomize bir çalışma olan GO28915 (OAK) yürütülmüştür. Bu çalışma, otoimmün hastalık öyküsü olan, aktif veya kortikosteroid-bağımlı beyin metastazı öyküsü olan, başlangıçtan önceki 28 gün içinde canlı, attenüe aşı olmuş, başlangıçtan önceki 4 hafta içinde sistemik immunostimulatör ajan uygulanmış veya başlangıçtan önceki 2 hafta içinde sistemik immunosupresif tıbbi ürün kullanmış hastalar çalışmaya alınmamıştır. Tümör değerlendirmeleri ilk 36 hafta boyunca her 6 haftada bir ve sonra her 9 haftada bir gerçekleştirilmiştir. Tümör örnekleri, tümör hücrelerinde (TC) ve tümör sızdıran bağışıklık hücrelerinde (IC) PD-L1 ifadesi için prospektif olarak değerlendirilmiştir.

Toplamda 1225 hasta kayıt edilmiştir ve analiz planına göre randomize edilen ilk 850 hasta primer etki analizine dahil edilmiştir. Randomizasyon PD-L1 IC ekspresyon durumu, önceki kemoterapi rejimlerinin sayısı ve histolojiye göre tabakalandırılmıştır. Hastalar 1:1 oranında atezolizumab veya dosetaksel almak üzere randomize edilmiştir.

Atezolizumab üç haftada bir intravenöz infüzyon yoluyla 1200 mg sabit dozda uygulanmıştır. Doz azaltımına izin verilmemiştir. Hastalar, araştırmacı tarafından değerlendirilecek klinik fayda kaybına kadar tedavi edilmiştir. Dosetaksel, progresyona kadar her üç haftalık siklusun 1. gününde intravenöz infüzyon yoluyla 75 mg/m2 uygulanmıştır. Tedavi edilen tüm hastalar için, medyan tedavi süresi dosetaksel kolu için 2,1 ay ve atezolizumab kolu için 3,4 aydır.

Primer analiz hasta popülasyonunun demografik ve başlangıç özellikleri tedavi kolları arasında genel olarak iyi değerlendirilmiştir. Medyan yaş 64 yaştır (aralık: 33-85) ve hastaların %61’i erkektir. Hastaların çoğu beyaz ırktandır (%70). Hastaların yaklaşık olarak üçte birinde non-skuamoz hastalık vardır (%74). %10’unda EGFR mutasyonu, %0,2’sinde ALK yeniden düzenlenmesi ve %10’unda başlangıçta santral sinir sistemi metastazları vardır. Hastaların çoğu halen veya önceden tütün kullanıcısıdır (%82). Başlangıçta ECOG performans skoru 0 (%37) veya 1’dir (%63).  Hastaların %75’i önceden yalnızca bir platin bazlı tedavi rejimi almıştır.

Birincil etkililik sonlanım noktası, randomizasyon tarihinden herhangi bir nedenle ölüme kadar geçen süre olarak tanımlanan GS'dir (genel sağkalım). Bu çalışmanın medyan takip sağkalımı da içeren anahtar sonuçları Tablo 3'te özetlenmiştir. ITT popülasyonu (tedavi amaçlı) için Kaplan-Meier eğrileri Şekil 1'de sunulmuştur. Şekil 2, ITT ve PD-L1 alt gruplarındaki GS sonuçlarını özetlemekte olup atezolizumab ile GS altındaki tüm gruplarda, TC ve IC'de % 1'in altında PD-L1 ekspresyonu olanların faydasını göstermektedir.

Tablo 3: OAK çalışmasından primer analiz popülasyonunda etkililik çalışması (tüm gelenler)*

Etkililik sonlanım noktası

Atezolizumab

(n=425)

 

Dosetaksel

(n=425)

Birincil Etkililik Sonlanım Noktası

 

 

 

 

GS

 

 

 

 

Ölüm sayısı (%)

271 (%64)

 

298 (%70)

Olaylara kadar geçen medyan süre (ay)

13,8

 

9,6

%95 GA

(11,8; 15,7)

 

(8,6; 11,2)

Tabakalandırılmış tehlike oranı (%95 GA)

 

0,73 (0,62; 0,87)

 

p değeri**

 

0,0003

 

12 aylık GS***

218 (%55)

 

151 (%41)

 

18 aylık GS***

157 (%40)

 

98 (%27)

 

İkincil Etkililik Sonlanım Noktaları

 

 

 

 

Araştırmacı tarafından değerlendirilen PS

(RECIST-STCDK v1.1)

 

 

 

 

Olay sayısı (%)

380 (%89)

 

375 (%88)

 

Medyan PS süresi (ay)

2,8

 

4,0

 

%95 GA

(2,6; 3,0)

 

(3,3; 4,2)

 

Sınıflandırılmış tehlike oranı (%95 GA)

 

0,95 (0,82; 1,10)

 

Araştırmacı Tarafından Değerlendirilen OYO (RECIST-STCDK v1.1)

 

 

 

 

Yanıt verenlerin sayısı (%)

58 (%14)

 

57(%13)

 

%95 GA

(10,5; 17,3)

 

(10,3;17,0)

 

Araştırmacı Tarafından Değerlendirilen YS (RECIST-STCDK v1.1)

 

 

 

 

Medyan (ay)

16,3

 

6,2

 

%95 GA

(10,0; NE)

 

(4.9; 7,6)

 

GA=güven aralığı; YS=yanıt süresi; NE=hesaplanamaz; OYO=objektif yanıt oranı; GS=genel sağkalım; PS=progresyonsuz sağkalım; RECIST-STCDK=Solid Tümörlerde Cevap Değerlendirme Kriterleri v1.1.

*Primer analiz popülasyonu randomize edilen ilk 850 hastayı içerir

†IC düzeyleri, tümör sızdıran bağışıklık hücrelerindeki PD-L1 ekspresyonuna, önceki kemoterapi rejimi sayısı ve histolojiye göre sınıflandırılmıştır.

** sınıflandırılmış log-sıra sıralamasına göre

*** Kaplan-Meier hesaplamalarına göre

Şekil 1: Primer analiz popülasyonunda genel sağkalım için Kaplan-Meier eğrisi (tüm gelenler) (OAK)

Şekil 2: Primer analiz popülasyonunda PD-L1 ekspresyonuna göre genel sağkalım meta-analiz diyagramı (OAK)

a TC ve IC ≥ % 1için sınıflandırılmış HR. Diğer açıklayıcı altgruplar içi  sınıflandırılmamış HR

Hem non-skuamoz KHDAK hastalarında (atezolizumab and dosetaksel için sırasıyla; tehlike oranı [HR]: 0,73, 95% GA: 0,60, 0,89; medyan GS< 15,6 vs. 11,2 ay) hem de skuamoz KHDAK hastalarında (atezolizumab and dosetaksel için sırasıyla HR: 0,73, 95% GA: 0,54, 0,98; medyan GS: 8,9 vs. 7,7 ay) dosetaksel ile karşılaştırılan GS değerlerinde gelişme görülmüştür. Gözlemlenen GS gelişimi, başlangıçta beyin metastazı olanlar (atezolizumab and dosetaksel için sırasıyla; tehlike oranı [HR]: 0,54, 95% GA: 0,31, 0,94; medyan GS< 20,1 vs. 11,9 ay) ve hiç tütün tüketmemiş olanlar (atezolizumab and dosetaksel için sırasıyla; tehlike oranı [HR]: 0,71, 95% GA: 0,47, 1,08; medyan GS< 16,3 vs. 12,6 ay) dahil olmak üzere altgruplar arasında tutarlı bir biçimde gösterilmiştir. Bununla birlikte, EGFR mutasyonlu hastalar dosetaksele karşılık atezolizumab kullanımında gelişmiş GS göstermemişlerdir (atezolizumab and dosetaksel için sırasıyla; tehlike oranı [HR]: 1,24, 95% GA: 0,71, 2,18; medyan GS< 10,5  vs. 16,2 ay).

EORTC QLQ-LC13 ile ölçüldüğünde, hasta bildirimli göğüs ağrısındaki kötüleşmeye kadar zamanın, dosetaksele karşılık atezolizumab için (HR: 0,71, 95% GA: 0,49, 1,05; iki kolda da medyana ulaşılmamıştır) uzadığı görülmüştür.  EORTC QLQ-LC13 ile ölçülen diğer akciğer kanseri semptomları (örn. öksürük, dispne ve kol/omuz ağrısı) için kötüleşme süreleri atezolizumab ve dosetaksel için benzerdir. Bu sonuçlar çalışmanın açık etiketli dizaynına dayanarak dikkatle yorumlanmıştır.

  • POPLAR (GO28753): kemoterapi tedavisi almış lokal ileri veya metastatik KHDAK hastalarında yapılan randomize Faz II çalışma

PD-L1 ekspresyonundan bağımsız olarak platin içeren rejim uygulanırken ya da sonrasında progresyon görülmüş, lokal ileri veya metastatik KHDAK olan hastalarda Faz II, çok merkezli, uluslararası, randomize, açık etiketli, kontrollü bir çalışma olan GO28753 (POPLAR) çalışması da yürütülmüştür. Birincil etkililik sonlanım noktası, randomizasyon tarihinden herhangi bir nedenle ölüme kadar geçen süre olarak tanımlanan GS'dir. Toplam 287 hasta 1:1 oranında TECENTRIQ (klinik fayda kaybına kadar üç haftada bir intravenöz infüzyon yoluyla 1200 mg) ya da dosetaksel (progresyona kadar her üç haftalık siklusun 1.gününde intravenöz infüzyon yoluyla 75 mg/m2) almak üzere randomize edilmiştir. Randomizasyon, PD-L1 IC ekspresyon durumu, önceki kemoterapi rejimlerinin sayısı ve histolojiye göre tabakalandırılmıştır.

Gözlemlenen toplam 200 ölüm ve 22 aylık medyan GS takibi ile güncelleştirilmiş analiz; dosetaksel ile tedavi edilen hastalarda medyan GS 9,7 ay ve atezolizumab ile tedavi edilen hastalarda medyan GS 12,6 ay (HR: 0,69% 95 GA: 0,52, 0,92) olarak göstermiştir. Atezolizumab ve dosetaksel için OYO sırasıyla %15,3’e karşı %14,7, medyan YO ise 18,6 ay ve 7,2 aydır.

Küçük hücreli akciğer kanseri:

  • IMpower133 (GO30081): kemoterapi tedavisi almamış yaygın evre KHAK hastalarında karboplatin ve etoposidle kombinasyon halinde yapılan randomize Faz I/III çalışma

Kemoterapi kullanmamış, yaygın evre KHAK hastalarında atezolizumabın karboplatin ve etoposid ile kombinasyon halinde kullanıldığında etkililiğini ve güvenliliğini değerlendirmek   için Faz I/III, randomize, çok merkezli, çift-kör, plasebo kontrollü bir çalışma olan IMpower133 yürütülmüştür.

Aktif veya tedavi edilmemiş beyin metastazı olan, otoimmün hastalık öyküsü olan, randomizasyondan önceki 4 hafta içinde canlı, attenüe aşı olmuş, randomizasyondan önceki 1 hafta içinde sistemik immunostimulatör ajan uygulanmış hastalar çalışmaya alınmamıştır.

Tümör değerlendirmeleri 1. siklusun 1. gününü takiben ilk 48 hafta boyunca her 6 haftada bir ve sonra her 9 haftada bir gerçekleştirilmiştir. Hastalık progresyonundan sonra tedavi edilen hastaların tümör değerlendirmeleri kullanımın bırakılmasına kadar her 6 haftada bir gerçekleştirilmiştir.

Toplamda 403 hasta kayıt edilmiştir ve 1:1 oranında Tablo 5’teki tedavi rejimlerinden birini almak üzere randomize edilmiştir. Randomizasyon cinsiyet, ECOG performans skoru ve beyin metastaz varlığına göre sınıflandırılmıştır.

Tablo 5: Intravenöz tedavi rejimi (IMpower133)

Tedavi rejimi

İndüksiyon

(21-günlük 4 siklus)

İdame

(21-günlük siklus)

A

atezolizumab (1200 mg)a + karboplatin (EAA 5)b ve etoposid (100 mg/m2)b,c

atezolizumab (1200 mg)a

B

plasebo + karboplatin (EAA 5)b ve etoposid (100 mg/m2)b,c

plasebo

a Atezolizumab, araştırmacı tarafından değerlendirilen klinik fayda kaybına kadar uygulanmıştır.

b Karboplatin ve etoposid, 4 siklusun tamamlanmasına kadar, veya progresif hastalığa veya kabul edilemez toksisiteye kadar, herhangi biri ilk defa olana kadar uygulanmıştır.

c Etoposid her siklusun 1., 2. ve 3. gününde uygulanmıştır.

Hasta popülasyonunun demografik ve başlangıç özellikleri tedavi kolları arasında genel olarak benzer değerlendirilmiştir. Hastaların %10’u 75 yaş ve üzeri olmakla beraber medyan yaş 64 yıldır (aralık: 26-90). Hastaların çoğunluğu erkektir (%65), beyaz ırktandır (%80), %9'unda beyin metastazı vardır ve çoğu halen veya önceden tütün kullanıcısıdır (%97). Başlangıçta ECOG performans skoru 0 (%35) veya 1’dir (%65). 

Primer analizde, hastaların medyan sağkalım takip süresi 13,9 aydır. Kontrol koluna kıyasla atezolizumab ile karboplatin ve etoposid kombinasyonu ile GS’de istatistiksel olarak anlamlı bir gelişme gözlendi (HR 0,70 %95 GA: 0,54, 0,91;  ortalama GS: 12,3 aya 10,3 ay). Uzun dönem takipli araştırma GS analizinde (ortalama: 22,9 ay), her iki koldaki ortalama GS, başlangıç GS ara analizine göre değişmemiştir. Araştırma analizi yanında başlangıç analiziden elde edilen PS, OYO ve YS sonuçları Tablo 6’da özetlenmiştir. GS ve PS sonuçlarını gösteren Kaplan-Meier eğrileri Şekil 3'te ve 4'te sunulmuştur. Beyin metastazı olan hastalar için veriler bu popülasyonla ilgili sonuç çıkarmak için çok sınırlıdır.

Tablo 6: Etkililik özeti (IMpower133)

Etkililik sonlanım noktası

A kolu

(atezolizumab + karboplatin + etoposid)

 

B kolu

(plasebo + karboplatin + etoposid)

Eş Sonlanım Noktaları

 

 

 

GS analizi

n=201

 

n=202

Ölüm sayısı (%)

142 (%70,6)

 

160 (%79,2)

Olaylara kadar geçen medyan süre (ay)

12,3

 

10,3

%95 GA

(10,8; 15,8)

 

(9,3; 11,3)

Tabakalandırılmış tehlike oranıǂ (%95 GA)

 

0,76 (0,60; 0,95)

p değeri

 

0,0154***

12 aylık GS (%)

51,9

 

39,0

Araştırmacı tarafından değerlendirilen PS

(RECIST-STCDK v1.1)** ^

n=201

 

n=202

Olay sayısı (%)

171 (%85,1)

 

189 (%93,6)

Medyan PS süresi (ay)

5,2

 

4,3

%95 GA

(4,4; 5,6)

 

(4,2; 4,5)

Sınıflandırılmış tehlike oranı (%95 GA)

 

0,77 (0,62; 0,96)

p değeri

 

0,0170

6 aylık PS (%)

30,9

 

22,4

12 aylık PS (%)

12,6

 

5,4

Diğer sonlanım noktaları

 

 

 

 

Araştırmacı Tarafından Değerlendirilen OYO (RECIST-STCDK v1.1)** ^

n=201

 

n=202

Yanıt verenlerin sayısı (%)

121 (%60,2)

 

130 (%64,4)

%95 GA

(53,1; 67,0)

 

(57,3; 71,0)

Tam yanıt sayısı (%)

5 (%2,5)

 

2 (%1,0)

Parsiyel yanıt sayısı (%)

116 (%57,7)

 

128 (%63,4)

Araştırmacı Tarafından Değerlendirilen YS (RECIST-STCDK v1.1)** ^

n=121

 

n=130

Medyan (ay)

4,2

 

3,9

%95 GA

(4,1; 4,5)

 

(3,1; 4,2)

      

PS=progresyonsuz sağkalım; RECIST-STCDK=Solid Tümörlerde Cevap Değerlendirme Kriterleri v1.1.; GA=güven aralığı; OYO=objektif yanıt oranı; YS=objektif yanıt süresi; GS=genel sağkalım

ǂ Cinsiyet ve ECOG performans skoruna göre tabakalandırılmıştır

* Araştırma GS final analizi klinik kesim tarihi 21 Ocak 2019

**PS, OYO ve YS analizi klinik kesim tarihi 24 Nisan 2018

*** Sadece tanımlayıcı amaçlar için

^ Onaylanan OYO ve YS araştırma sonlanım noktasıdır

Şekil 3: Genel sağkalım için Kaplan-Meier eğrisi (IMpower133)

Şekil 4: Progresyonsuz sağkalım için Kaplan-Meier eğrisi (IMpower133)

Geriyatrik hastalarda etkililik:Atezolizumab monoterapisi alan > 65 yaş hastalar ve daha genç hastalar arasında etkililikte genel bir farklılık gözlenmemiştir. IMpower 150 çalışmasında,  atezolizumab ile birlikte karboplatin ve paklitaksel kombinasyonu alan hastalarda >65 yaş olma daha düşük etkililikle ilişkilendirilmiştir.

IMpower 150 ve IMpower 133 çalışmalarında, > 75 yaş hastalar için veriler bu popülasyonda  sonuca varmak için çok sınırlıdır.

Pediyatrik popülasyon:

Avrupa İlaç Ajansı, malign neoplazma tedavisinde (merkezi sinir sistemi tümörleri, hematopoetik ve lenfoid doku neoplazmları hariç) tüm pediyatrik popülasyon alt gruplarında atezolizumab ile yapılan çalışma sonuçlarının sunulma zorunluluğunu ötelemiştir (bkz. Bölüm 4.2 pediyatrik kullanım için bilgi).

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Atezolizumaba maruziyet 1 mg/kg - 20 mg/kg doz aralığında 3 haftada bir uygulanan sabit doz 1200 mg doz ile orantılı olarak artmıştır. 472 hastayı içeren bir popülasyon analizi, aşağıdaki doz aralığı için atezolizumab farmakokinetiğini açıklamıştır: Birinci derece eliminasyonla bir doğrusal iki bölmeli dağılım modeli ile 1 - 20 mg/kg. Bir popülasyon farmakokinetik analizi, 6-9 hafta tekrarlı dozlamadan sonra (2-3 döngü) kararlı durumun elde edildiğini öne sürmektedir. Eğri altındaki alanda, maksimum konsantrasyon ve en düşük konsantrasyonda sistemik birikim sırasıyla 1,91; 1,46 ve 2,75 kat olmuştur.

Emilim:

Atezolizumab intravenöz infüzyon şeklinde uygulanır. Diğer uygulama yollarıyla yapılan çalışmalar olmamıştır.

Dağılım:

Popülasyon farmakokinetik analizi, bir hastada merkezi kompartman dağılım hacminin 3,28 L ve kararlı durumunda hacmin 6,91 L olduğunu göstermektedir.

Biyotransformasyon:

Atezolizumabın metabolizması doğrudan araştırılmamıştır. Antikor klerensi esas olarak katabolizmayla gerçekleşir.

Eliminasyon:

Popülasyon farmakokinetik analizi, atezolizumabın klerensinin 0,2 L/gün ve tipik terminal eliminasyon yarı ömrünün 27 gün olduğunu göstermektedir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Popülasyon farmakokinetiği ve maruziyet-yanıt analizlerine göre aşağıdaki faktörlerin atezolizumabın farmakokinetiği üzerinde bir etkisi yoktur: yaş, (21-89 yaş), bölge, etnik köken, böbrek bozukluğu, hafif karaciğer bozukluğu, PD-L1 ekspresyonu düzeyi veya ECOG durumu. Vücut ağırlığı, cinsiyet, pozitif ADA durumu, albümin seviyeleri ve tümör yükünün atezolizumab farmakokinetiği üzerindeki etkisi istatistiki olarak anlamlı ancak klinik olarak anlamlı değildir.

Pediyatrik popülasyon:

Çocuklarda veya ergenlerde TECENTRIQ'in farmakokinetiğini araştırmak amacıyla çalışma yürütülmemiştir.

Geriyatrik popülasyon:

Yaşlı hastalarda TECENTRIQ için özel bir çalışma yapılmamıştır. Yaşın atezolizumabın farmakokinetiği üzerindeki etkisi bir popülasyon farmakokinetik analizinde değerlendirilmiştir. Yaş, 21-89 yaş aralığındaki (n=472) ve medyan 62 yaşındaki hastalar temel alındığında, atezolizumabın farmakokinetiğini etkileyen önemli bir kovaryant olarak tanımlanmamıştır. <65 yaşındaki (n=274), 65-75 yaşındaki (n=152) ve >75 yaşındaki (n=46) hastalarda atezolizumabın farmakokinetiğinde klinik açıdan anlamlı bir fark gözlenmemiştir (bkz. Bölüm 4.2).

Böbrek yetmezliği:

Böbrek bozukluğu olan hastalarda TECENTRIQ için özel bir çalışma yapılmamıştır. Popülasyon farmakokinetik analizinde, böbrek fonksiyonu normal (90 mL/dk/1,73 m2 veya üzeri eGFR; n=140) olan hastalarla karşılaştırıldığında, hafif (60 - 89 mL/dk/1,73 m2 eGFR; n=208) veya orta şiddetli (30 - 59 mL/dk/1,73 m2 eGFR; n=116) böbrek bozukluğu olan hastalarda atezolizumabın klerensinde klinik açıdan önemli farklar bulunmamıştır. Yalnızca birkaç hastada şiddetli böbrek bozukluğu vardır (eGFR 15 - 29 mL/dk/1,73 m2; n=8) (bkz. Bölüm 4.2). Şiddetli böbrek yetmezliğinin atezolizumabın farmakokinetiği üzerindeki etkisi bilinmemektedir.

Karaciğer yetmezliği:

Karaciğer bozukluğu olan hastalarda TECENTRIQ için özel bir çalışma yapılmamıştır. Popülasyon farmakokinetik analizinde hafif karaciğer bozukluğu (bilirubin ≤NÜS ve AST>NÜS veya bilirubin <1,0 – 1,5 x NÜS ve herhangi bir AST, n= 71) ve normal karaciğer fonksiyonu (bilirubin ve AST ≤NÜS, n= 401) olan hastalar arasında atezolizumabın klerensi bakımından klinik olarak önemli farklar bulunmamıştır. Orta düzeyde veya şiddetli karaciğer bozukluğu olan hastalara ilişkin veri mevcut değildir. Karaciğer bozukluğu, Ulusal Kanser Enstitüsü (NCI) karaciğer fonksiyon bozukluğu kriterlerine göre tanımlanmıştır (bkz. Bölüm 4.2). Orta derecede veya şiddetli karaciğer yetmezliğinin (bilirubin > 1,5 veya 3 x NÜS ve AST veya bilirubin > 3 x NÜS ve AST) atezolizumabın farmakokinetiği üzerindeki etkisi bilinmemektedir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Karsinojenisite:

TECENTRIQ'in karsinojenik potansiyelini belirlemek için karsinojenisite çalışması yapılmamıştır.

Mutajenisite:

TECENTRIQ'in mutajenik potansiyelini belirlemek için mutajenisite çalışması yapılmamıştır. Bununla birlikte, monoklonal antikorların DNA veya kromozomları değiştirmesi beklenmemektedir.

Fertilite:

TECENTRIQ ile herhangi bir doğurganlık çalışması yapılmamıştır. Bununla birlikte, kronik toksisite çalışmasına sinomolgus maymunlarında erkek ve dişi üreme organlarının değerlendirilmesi dahil edilmiştir. Atezolizumabın dişi maymunlara tahmini EAA’da uygulanması (önerilen dozu alan hastalardaki EAA’nın yaklaşık 6 katı), geri dönüşümlü olarak düzensiz adet döngüsü paternine ve yumurtalıklarda yeni oluşturulmuş korpus lutea eksikliğine neden olmuştur. Erkek üreme organları üzerinde herhangi bir etki olmamıştır.

Teratojenisite:

TECENTRIQ ile hayvanlarda üreme ve teratojenisite çalışmaları yapılmamıştır. Hayvan çalışmaları, PD-L1/PD-1 yolağının inhibisyonunun büyümekte olan fetüsün reddi riskinde immünite ile ilişkili artışa ve böylelikle fetal ölüme yol açabileceğini ortaya koymuştur. TECENTRIQ uygulamasının gebelik üzerinde advers bir reaksiyona yol açması beklenir ve embriyo-fetal letalitesi de dahil olmak üzere insan fetüsü için bir risk oluşturur.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER

6.1. Yardımcı maddelerin listesi

L-histidin

Glasiyal asetik asit

Sükroz

Polisorbat 20

Enjeksiyonluk su

6.2. Geçimsizlikler

Geçimsizlik çalışması yapılmadığından, bu tıbbi ürün, Bölüm 6.6'da sözü edilenler dışında başka tıbbi ürünlerle karıştırılmamalıdır.

6.3. Raf ömrü

Açılmamış flakon: 36 ay

Seyreltilmiş çözelti: Hazırlama zamanından sonra 2-8°C'de 24 saat ve ortam sıcaklığında (≤30°C) 24 saat içinde kullanımdaki kimyasal ve fiziksel stabilite gösterilmiştir.

Mikrobiyolojik açıdan, hazırlanan infüzyonluk çözelti hemen kullanılmalıdır. Hemen kullanılmazsa, kullanım sırasındaki saklama süreleri ve kullanım öncesi koşullar kullanıcının sorumluluğundadır ve normalde 2-8°C'de 24 saatten fazla veya ortam sıcaklığında (≤25°C) 8 saatten fazla olmamalıdır.

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

Buzdolabında saklayınız (2°C-8°C).

Işıktan korumak için flakonu karton kutusunda saklayınız.

Dondurmayınız. Çalkalamayınız.

Tıbbi ürünün seyreltme sonrasında saklama koşulları için bkz. Bölüm 6.3.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

20 mL infüzyonluk konsantre çözelti içeren tapalı (butil kauçuk) flakon (Tip I cam).

Bir flakonluk paket.

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

TECENTRIQ herhangi bir antimikrobiyal koruyucu içermez ve bir sağlık mesleği mensubu tarafından aseptik teknik kullanılarak hazırlanmalıdır.

Seyreltme talimatları:

20 mL TECENTRIQ konsantresi flakondan çekilmeli ve içinde sodyum klorür 9 mg/mL (% 0,9) enjeksiyonluk çözelti bulunan 250 mL'lik bir PVC, polietilen (PE) veya poliolefin infüzyon torbası içine seyreltilmelidir. Seyreltmeden sonra çözeltinin bir mL'si yaklaşık 4,4 mg TECENTRIQ (1200 mg/270 mL) içermelidir. Torba, köpük oluşumuna izin vermeden çözeltiyi karıştırmak için yavaşça alt üst edilmelidir. İnfüzyon hazırlandığında hemen uygulanmalıdır (bkz. Bölüm 6.3).

Parenteral tıbbi ürünler uygulanmadan önce partiküller ve renk değişimi açısından çıplak gözle incelenmelidir. Partiküller veya renk değişimi gözlenirse çözelti kullanılmamalıdır.

TECENTRIQ ile ürüne temas eden polivinil klorür (PVC), polietilen (PE) veya poliolefin (PO) yüzeyleri olan intravenöz torbalar arasında geçimsizlik gözlenmemiştir. İlave olarak, polietersülfon veya polisülfon içeren düz eksenli filtre membranları ve infüzyon setleri ile PVC, PE, polibutadien veya polieterüretan içeren diğer infüzyon yardımcıları ile de geçimsizlik gözlenmemiştir. Düz eksenli filtre membranlarının kullanılması seçime bağlıdır.

Diğer ilaçları aynı infüzyon hattında birlikte uygulamayınız.

Kullanılmamış/son kullanma tarihi geçmiş ilaçların imhası:

Tıbbi ürünlerinin çevreye salınması en aza indirilmelidir. İlaçlar, atık suyla birlikte atılmamalıdır ve evsel atıklarla imhasından kaçınılmalıdır.

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller,  “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği’’ ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliği”ne uygun olarak imha edilmelidir.

7.         RUHSAT SAHİBİ

Roche Müstahzarları Sanayi Anonim Şirketi

Uniq İstanbul, Ayazağa Cad. No:4, D/101

Maslak 34396, Sarıyer- İstanbul

8.         RUHSAT NUMARASI(LARI)

2018/316

9.         İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 14.06.2018

Ruhsat yenileme tarihi: -

10.       KÜB’ÜN YENİLENME TARİHİ

11.02.2020

▼ Bu ilaç ek izlemeye tabidir. Bu üçgen yeni güvenlilik bilgisinin hızlı olarak belirlenmesini sağlayacaktır. Sağlık mesleği mensuplarının şüpheli advers reaksiyonları TÜFAM’a bildirmeleri beklenmektedir. Bakınız Kısa Ürün Bilgisi “Bölüm 4.8. Advers reaksiyonlar nasıl raporlanır”.