Birçok Kanser Tedavisinde Kullanılan PD-L1 İnhibitörlerine Bağlı Gelişen Tiroidit Uzun Sağkalımın Habercisi Olabilir

İmmün ile ilişkili advers olayların altında yatan kesin patofizyoloji bilinmemektedir, ancak immün kontrol noktalarının immünolojik homeostazın korunmasında oynadığı rol ile ilgili olduğuna inanılmaktadır. CTLA-4'ün, immün yanıtta proksimal basamaklarda T hücresi aktivasyonunun hafifletilmesi de dahil olmak üzere, çeşitli şekillerde bir immün yanıtı inhibe ettiği, buna karşılık, PD-1'in genellikle, periferik dokulardaki T hücrelerini inhibe ettiğine inanılmaktadır. İmmün Checkpoint inhibitörlerinin (İCİ) hipofiz, tiroid, pankreas ve nadir olarak adrenal ve paratiroidleri etkileyen endokrinopatilere neden olduğu gösterilmiştir. Hipofizit PD-1 ve PD-L1 inhibitörlerine kıyasla CTLA-4 inhibitörü ile daha sık görülmektedir. Öte yandan, tiroid fonksiyon bozukluğu ise PD-1 ve PD-L1 inhibitörleri ile %7-%21 oranında görülürken, CTLA-4 inhibitörü ile % 0-6 oranında bildirilmiştir. 

Etki değeri yüksek dergilerden biri olan Thyroid dergisinde Aralık 2019’da online yayımlanan çalışmada PD-L1 inhibitörlerine bağlı yeni gelişen tirotoksikoz, hipotiroidi ve var olan hipotiroidisi derinleşen tiroid vakaları retrospektif kohort çalışmasında Kotwal A. ve arkadaşları tarafından incelendi. Bu çalışmaya 2016-2018 yılları arasında Mayo Clinic, Rochester ve Minesota Üniversitelerinde anti-PDL1 inhibitörleri (91 hasta) ile tedavi edilen hastalar dahil edildi.  Hastaların %71.4’ünü (n=65) akciğer kanseri hastaları oluşturmakta idi. Ortanca takip süresi 10.1 ay olan bu çalışmada PD-L1 inhibitörü ile tedavi edilen 91 hastanın 19'unda (%21) yeni başlangıçlı tiroid disfonksiyon geliştiği görüldü; 14 hastada hipotiroidizm, 5 hastada tirotoksikoz (3’ü hipotiroidizme, 2'si ötiroidizme döndü). Dört hastada ise önceden var olan hipotiroidizmin (% 4) derinleştiği görüldü. Bu çalışmada görülen tiroid ilişkili immün yan etkiler (İRAE) ortanca 2 doz (6 hafta) sonra meydana geldi; % 48 hastada tiroid hormon replasmanı gerekti. Hiçbir hastada steroid tedavisi gerekmez iken, Tiroid ilişkili İRAE neeniyle immünoterapinin sürekli kesilmesi gereken hasta da olmadı.  
18 FDG-PET incelemesinde Tiroide bağlı immün ilişkili yan etki gelişen hastaların %71’de tiroidde diffüz tutulum görülürken, yan etki gelişmeyen hastaların sadece %6’sında tiroidde tutulum saptandı (P <0.0001).

Sağkalım analzileri açısından incelendiğinde ise tiroid ilişikili İRAE gelişen hastalarda ortanca sağkalıma ulaşılamazken, Tiroid ilişkili İRAE olmayan hastalarda ortanca sağkalım 9.8 ay idi (P = 0.0001). Çok değişkenli analiz sonrasında da halen tiroid ilişkili İRAE gelişen hastaların istatistiksel olarak sağkalımının daha iyi olduğu gösterildi (P = 0.034).  

Sonuç olarak; PD-L1 inhibitörleri, en sık endokrin IRAE olarak immün ilişkili tiroiditise yol açmaktadır ve genellikle steroid gerektirmeden hormon replasman tedavisi ile kontrol altına alınmaktadır. 18-FDG PET taramasında diffüz olarak artmış tiroid tutulumu Tiroid ilişkili İRAE tahmin etmede yardımcı olabilir. Tiroid ilişkili İRAE gelişen hastalarda artmış sağkalım görülmesi anti-tümör immün yanıtın predikte edilmesi ayrıca bir biyobelirteç olabilir.