Covid-19 Enfeksiyonu Sonrasında Romatoid Artrit Vaka Sayısını Etkiler mi ?

Son 4-5 aydır dünyayı kasıp kavuran, tüm hayatımızı etkileyen korona virüs pandemisi, immün sistem ve viral enfeksiyonlar sırasındaki ilişkiler hakkında yeni ufuklar açmıştır. Corona virüs enfeksiyonunun immun sistemi etkileyerek birçok akut ve ciddi klinik tablolara yol açtığı gözlenmektedir. Son dönemde bu ilişki çok sayıda çalışma ile anlaşılmaya çalışılmaktadır. Corona virüs pandemisinin akut etkilerinin dışında, kısa, orta ve uzun dönemde başta romatodi artrit olmak üzere otoimmün hastalıklar  gelişiminde etkili olup olmadığı bilinmemektedir. 
 

Romatoid artrit (RA), genetik ve çevresel faktörler arasındaki etkileşimleri içeren bağışıklık aracılı bir hastalıktır. Genetik olarak duyarlı bireylerde otoantikor oluşumunu içeren klinik öncesi bir RA evresinin aylar-yıllar sürdüğü ve diğer başlatıcı faktörler nedeniyle klinik RA olayına geçtiği düşünülmektedir. Bu başlatıcı faktörler şu anda tam olarak anlaşılamamıştır, ancak mikrovasküler, nöro-düzenleyici, mikrotravma ile ilişkili veya geçici enfeksiyona bağlı yolakların dahil olduğundan şüphelenilmektedir. Viral enfeksiyonlar romatoid artrit gelişiminde önemli rol alan etkenlerden biridir. İnsan parvovirus B19 (PVB19) ve chikungunya virüsü (CHIKV) sonrası RA veya kalıcı inflamatuar artrit (IA) riskinin arttığını gösterilmiştir. HCV enfeksiyonlarından sonra RA gelişme riski vardır, ancak bunun gerçek bir RA mı yoksa HCV ile ilişkili artrit mi olduğu açık değildir. Daha önce yayınlanan bir kaç çalışmada, solunum yolunun viral enfeksiyonları, romatoid artrit (RA) gelişme riskine  yol açtığı gösterilmiştir. Ayrıca, IA’nın diğer mevsimlere göre kışın daha sık başladığını gösterilmiştir. Zaman serisi analizi ile, influenza enfeksiyonu ile RA gelişimi arasında zayıf bir ilişki olduğunu gösterilmiştir. Koronavirüs enfeksiyonu geçiren hastalar için de benzer endişeler mevcuttur (1).

Enfeksiyonların inflamatuar artriti  beş mekanizma ile tetikleyebileceği öne sürülmektedir. 

Birinci mekanizma moleküler mimikri olarak tanımlanır. Bu mekanizmada bakteri veya virüs ve konakçı moleküllerin yapısal homolojisinin bir sonucu olarak hem patojenlere hem de kendi antijenlerine çapraz reaktif antikorların üretimini ifade eder. 

İkinci mekanizma epitop yayılması olarak tanımlanır. Bu mekanizmada patojene bağlı inflamatuar sürecin, antijen sunan hücrelerin aktivasyonu yoluyla antijenlerin işlenmesi ve sunumuna katkıda bulunmasıdır. Sonuç olarak, çok hedefli T hücrelerinin abartılı üretimi otoimmün yanıtı ve otoimmün bozukluğun gelişimini arttırır. 

Üçüncü mekanizma, B hücre aracılı yolaktır. B hücresinin  proliferasyonu ve hedef olarak kendi dokularına antikor ve immün kompleks oluşumunu çoğaltması ile gelişen mekanizmadır.

Seyirci kalan aktivasyonu olarak adlandırılan dördüncü mekanizma, inflamasyonla tetiklenen sitokin aşırı üretimi ve müteakip artan oto-reaktif T-hücrelerinin oluşum sürecidir.

Son mekanizma enfeksiyonlar tarafından üretilen ve spesifik olmayan T hücresi aktivasyonuna ve müteakip sitokin salınmasına neden olan süperantijenler, bağışıklık sistemini ve otoimmün yanıtı tekrar tekrar uyarmasıdır (1,2).

Enfeksiyonlar ile kalıcı inflamatuar artrit veya romatoid artrit gelişimi üzerine birçok çalışma yapılmıştır. Çalışmalarda üriner sistem ve gastrointestinal sistem enfeksiyonları ile romatoid artrit  arasında hafif bir ilişki saptanırken üst solunum yolu enfeksiyonları arasında güçlü bir ilişki saptanmıştır. Bazı merkezlerde yapılan çalışmalarda mevsimsel olarak artmış üst solunum yolu enfeksiyonları ile inflamatuar kalıcı artrit veya romatod artrit sıklığı arasında bir korelasyon saptanmıştır (1). Jacob ve arakadaşların yaptığı çalışmada aralık ve şubat ayları arasında RA sıklığının arttığı ve en fazla vakanın aralık ayında olduğunu göstermişler. Bu durum influenza virüs enfeksiyonu ile ilişkilendirilmiş. Bununla birlikte Kanada Erken Artrit Kohort çalışmasında erken inflamatuar artrit başlangıçlarının, bağışıklık sisteminin daha fazla enfeksiyona maruz kaldığı kış aylarında kümelenme eğiliminde olduğunu bulunmuştur. Ancak  influenzaya bağlı inflamatuar artrit riskinin çok az olduğunu saptanmıştır (1).

Solunum yolu viral enfeksiyonlarının çeşitli nedenlerden dolayı RA gelişimini sürdürme kapasitesine sahip olabilir. Sigara, periodontitis ve mikrobiyomlar akciğerler, oral mukoza ve gastrointestinal sistem de dahil olmak üzere mukozal yüzeylerle etkileşir. Mukoza üzerindeki bu lokal doku streslerinin RA patogenezinde yer alan peptitlerin translasyon sonrası modifikasyonuna yol açtığı düşünülmektedir. İlk solunum virüsü enfeksiyonları genellikle hem oral mukozayı hem de akciğerleri etkiler. Bu durum, RA gelişimi ile potansiyel olarak ilişkili immün sistem yanıtlarının üretilmesi ile ilgili olabilir. Daha önceki çalışmalar RA'nın mevsimsel eğilimler sergilediğini, bu nedenle RA başlangıcının kışın daha sık olduğunu ve relapsların yazın daha sık olduğunu  göstermektedir. Bu nedenle, mevsimsellik gösteren solunum yolu viral enfeksiyonlarının RA ile ilişkili olabileceğini varsayılmaktadır (3).

Güney Kore’ de üst solunum yolu virüs enfeksiyonları ile RA gelişimi arasında ilişkiyi araştıran çalışmada, endemik solunum yolu viral enfeksiyonlarının RA gelişmesi üzerine etkileri ulusal kamuya açık veriler kullanılarak araştırılmıştır.  Solunum yolu viral enfeksiyonlarının saptanma oranı ile RA vaka sayısı arasındaki ilişkiyi araştırmak için bir zaman serisi analizi yapılmış. Çalışmada parainfluenza, koronavirüs ve metapneumovirüs olay RA vaka sayısı ile anlamlı derecede ilişkili bulunmuş.  Virüs mevsimselliği, enfeksiyonların şiddeti veya virülansı ve viral enfeksiyonların pik yaşı gibi parametrelerin, her solunum virüsü ve RA  vaka sayısı arasındaki ilişkiler üzerinde farklı etkileri saptamıştır. Çalışma yazarları, Kore Ulusal Sağlık Sigortası (KNHI) talep veri tabanını 2011'den 2015'e kadar olan kayıtları sorgulanmış. Kore Hastalık Kontrol ve Önleme Merkezleri veritabanı, koronavirüs ve yedi solunum yolu viral enfeksiyonu hakkında haftalık gözlem verileri için sorgulanmıştır: influenza, parainfluenza, adenovirüs, solunum sinsityal virüsü (RSV), rinovirüs, metapneumovirus ve bocavirüs. Ocak 2012 ve Aralık 2013 arasında 24.117 hasta yeni bir RA tanısı almış; ortalama tanı yaşı 54.7 olarak saptanmış. Teşhis edilen hastaların yaklaşık dörtte üçü (% 77.5) kadın olarak bulunmuş. Yeni tanıların çoğu kliniklerde (% 44.6), % 31.6'sı üçüncü hastanelerde ve % 23.8'i genel hastanelerde konulmuş (3). Popülasyondaki ortamdaki solunum yolu viral enfeksiyonları ile zaman içinde RA'da artış arasında bir ilişki gözlenmiş ve bu durum enfeksiyondan altı ila yedi hafta sonra zirve yapmış. 8 virüs arasında parainfluenza virüsü (% 1 solunum yolu viral enfeksiyonu artışı için % 4.8,% 95 CI 1.6 ila 8.1, P = .003), koronavirüs (% 9.2, 3.9 ila 14.8, P <.001) ve metapneumovirus (44 %, 2.0 ila 103.4, P = .038) artan RA olayı ile ilişkili bulunmuştur. Bu solunum yolu viral enfeksiyonlarının etkisi kadınlarda (sırasıyla       % 3.8, % 12.1 ve % 67.4, P <.05) ve yaşlı hastalarda (sırasıyla % 10.7, % 14.6 ve % 118.2 ) P <.05 ). Solunum yolu virüslerinin RA gelişimi üzerine etkileri tabloda özetlenmiştir (3).

Bu çalışmada RA gelişimi mevsimsel bir eğilim sergilediği gösterilmiş ve ortamdaki parainfluenza, koronavirüs ve metapneumovirus enfeksiyonları artan RA olayı ile ilişkilendirilmiş. Bu sonuçlar, popülasyondaki solunum yolu viral enfeksiyonlarının RA'yı tetikleme kapasitesine sahip olabileceği etiyolojik hipotezini desteklemektedir (3).

Tablo -1 Solunum yolu virüslerinin RA olayı üzerine etkikleri (3)

COVID-19 virüs enfeksiyonu akciğerleri ciddi şekilde etkileyen ve bazı durumlarda alveolar yapılarda aşırı veya kontrolsüz bir bağışıklık aktivasyonu ve sitokin cevabına yol açan ciddi akut solunum sendromu koronavirüs 2'nin neden olduğu bulaşıcı bir hastalıktır. COVID-19'da indüklenen pro-enflamatuar sitokinlerin paterni, romatoid artrit tedavisinde hedeflenenlerle benzerliklere sahiptir. IL-6, IL-1β veya TNF'yi inhibe etmenin veya COVID-19 tedavisinde Janus kinaz inhibisyonu yoluyla sitokin sinyallinin hedeflenmesinin etkilerini test eden birkaç klinik çalışma devam etmektedir (4). 

Bu veriler ışığında bir corona virüs enfeksiyonu olan covid-19’unda romatoid artrit gelişimi üzerine etkisi olup , olmayacağı merak edilmektedir. Çünkü covid-19 virüs  pandemisi sırasında karşılaşılan aşırı immün yanıtın ortaya çıkması ve immün sistem baskılayıcı tedavilere ihtiyaç duyulması virüslerin immün sitemi aşırı ve dengesiz uyarma özelliklerini bir kez daha göz önüne sermektedir. 

Diğer solunum yolu enfeksiyonlarında olduğu gibi, koronavirüs enfeksiyonları sırasında kas-iskelet sistemi semptomları gelişebilir. Koronavirüsler tipik olarak klinik artrite değil, artralji ve miyaljiye neden olur. Eklem ve kas ağrısı endemik koronavirüslerde oldukça nadirdir (vakaların <% 10'unda görülür), COVID-19'lu hastaların% 15'inde artralji ve %44 miyalji  bildirilmiştir. Bununla birlikte, kas-iskelet sistemi semptomları COVID-19 şiddeti ile ilişkili görünmemektedir.  Miyalji SARS-CoV'de de yaygındır ve vakaların% 49-68'inde ve artralji % 11’inde görülür. Artralji ve miyalji de MERS-CoV (% 32) hastalarında yaygındır. Genel olarak, COVID-19, influenza enfeksiyonu gibi diğer solunum virüsleri ile ilişkili olanlardan ayırt edilemeyen hafif kas-iskelet sistemi semptomları ile ortaya çıkmaktadır. İnsanların SARS-CoV-2 veya bilinen diğer altı insan koronavirüsünden herhangi biri ile enfekte olduktan sonra RA gibi otoimmün enflamatuar artrit geliştirdiğini gösteren bir belirgin bir bilgi yoktur. Ancak koronavirüs ve artrit arasındaki ilişkide bir başka ilginç husus, endemik insan koronavirüslerinin RA gelişme riskinde artış ile ilişkili olmasıdır. Daha önce yukarıda bahsettiğimiz Kore çalışmasında, yazarlar endemik insan koronavirüs, parainfluenza virüsü ve metapneumovirus ile enfeksiyonların RA'in gelişme oranında artışla ilişkili olduğunu gözlemlediler. Bu durumda COVID-19 salgınının RA vaka sayılarında potansiyel olarak bir artışa yol açabilme olasılığı olduğu düşünülmektedir (4).  

Bu nedenle COVID-19 virüs enfeksiyonu geçiren hastaların başta RA olmak üzere diğer otoimmün olaylar yönünden takip edilmesinde yarar vardır.