Üye Girişi

Sağlık profesyonellerine özel hazırlanmış içeriklere erişebilmek için giriş yapmanız gerekmektedir. Henüz üye değilseniz lütfen üye ol seçeneğine tıklayın.

Giriş Yap Üye Ol
Şifremi Unuttum
Medikaynak Search
Üye Ol Üye Giriş
Medikaynak Menü
Üye Olun / Giriş Yapın Medikaynak Icon
Artboard
Medikaynak Rxmediapharma

Dev Hücreli Arteritte Biyolojik Tedaviler

Dev hücreli arterit tedavisinin ilk basamağını oluşturan ve genellikle nüksleri önlemek amacıyla bir yıldan daha uzun süre kullanılan glikokortikosteroidler hastaların %86’sında çeşitli komplikasyonlara neden olmaktadır1,2. Bu tür komplikasyon durumlarında, kortikosteroide bağımlılık geliştiğinde veya hastalık yeteri kadar kontrol altına alınamadığında metotreksat gibi geleneksel hastalık modifiye edici ilaçlar (DMARD) ikinci basamak tedaviler olarak karşımıza çıkmaktadır. Bununla birlikte, metotreksatların etkisinin bu hasta grubunda orta düzeyde ve hala tartışmalı olduğu bilinmektedir3-6. Bu nedenle, bir sonraki tedavi basamağı olan biyolojik ilaçlara genellikle ikinci veya üçüncü basamak tedavi olarak başvurulmaktadır. Bu kısa derlemede dev hücreli arterit hastalarında biyolojik ajanların kullanımına ilişkin çalışmaları paylaşmayı hedefledik. 

Anti-TNF-α Ajanları
Hernández ve ark. tarafından temporal arter biyopsilerinde interlökin-1beta (IL-1β), tümör nekroz faktörü-alfa (TNF-α) ve IL-6 sitokin seviyelerinin yüksek olduğu tespit edilmesi ve 7 anti-TNF-α ilaçların dev hücreli arterit tedavisinde başarılı olduğunu bildiren birkaç vaka serisini takiben8,9, araştırmacılar prospektif klinik çalışmalar yapmaya yönelmiştir. Bununla birlikte, yapılan çalışmalarda, prednizona ek olarak anti-TNF-α ajanların kullanımının remisyondaki hasta sayısını artırmadığı ve kortikosteroid gereksinimini azaltmadığı bildirilmiştir10,11. Bu çalışmalar sonucunda anti-TNF-α ajanların dev hücreli arterit patogenezinde anahtar rol oynamadığı düşünülmektedir.

IL-6 yolunun blokajı: Tosilizumab 
TNF-α ajanlarının dev hücreli arterit tedavisinde beklenen etkiyi göstermemesi üzerine yeni yolaklar ile hastalık kontrolü sağlanmaya çalışılmış ve bu kapsamda IL-6 yolu blokajı son zamanlarda umut vaat edici bulunmuştur 12,13. Çözünebilir IL-6 reseptörü, IL-6'nın pro-inflamatuar fonksiyonları açısından özel bir öneme sahiptir 14. Dev hücreli arteritte, serum IL-6 düzeyi ile hastalık aktivitesi arasında pozitif korelasyon saptanmış 15,16 ve bozulan Th17/Treg dengesinin IL-6 tarafından kontrol edildiği gösterilmiştir 17-19. Ayrıca endotel hücrelerinin IL-6 ile aktivasyona geçtiği ve IL-6’nın vasküler remodelling süreçlerinde de rol oynayabileceği düşünülmektedir 20, 21.

Diğer biyolojikler

IL-12/23 İnhibitörleri

Dev hücreli arterit patofizyolojisine ilişkin son gelişmeler, adventisyadaki dendritik hücre aktivasyonundan sonra, CD4+ T hücrelerinin arter duvarında toplandığını ve bu durumun vaskülit indüksiyonu için kritik olduğunu göstermiştir23. T hücreleri, sırasıyla IFN- γ ve IL-17 üreten Th1 ve Th17 hücrelerine farklılaşmaktadır 24. IL-17 ve IFN-γ, makrofajları, dev hücreleri ve düz kas hücrelerini aktive ederek vasküler yeniden şekillenmeyi indüklemekte ve dev hücreli arteritin iskemik belirtilerine yol açmaktadır 25.  On dört refrakter dev hücreli arterit hastası ile yapılan yakın zamanlı bir çalışmada hastaların altısında idrar yolu enfeksiyonu, tinea pedis, diş apsesi, alt solunum yolu enfeksiyonu, alopesi ve dermatomal olmayan ekstremite parestezisi gibi yan etkiler görüldüğü ve üç hastanın yan etkiler nedeniyle ustekinumab kullanımını bıraktığı bildirilmiştir. IL-12/23 inhibitörü kullanımının durdurulduğu iki hastada daha sonra polimiyalji romatika alevlenmeleri olduğu raporlanmıştır 26. Bu nedenle, IL-12/23 inhibitörlerinin dev hücreli arterit açısından etkinliği ve güvenliği hakkında sonuca varmak için ileriye dönük karşılaştırmalı çalışmalara ihtiyaç duyulmaktadır. 

Anti-IL-1β tedavileri
Dev hücreli arteritli hastaların temporal arter biyopsilerinde artmış IL-1β mRNA ekspresyonu tespit edilmiştir 7. Rat deneylerinde IL-1β konsantrasyonlarındaki artışın vaskülit lezyonları ve artrit ile ilişkili olduğu gösterilmiştir 27. Bir IL-1β antagonisti olan Anakinra’nın üç refrakter dev hücreli arterit hastasında 100 mg/gün dozunda başarıyla kullanıldığı raporlanmıştır 28. Ancak bu tedavinin etkinliğinin detayları ile belirlenebilmesi amacıyla faz III çalışmalara ihtiyaç duyulmaktadır.

Rituksimab
B hücrelerine etki eden kimerik bir anti-CD20 monoklonal antikor olan Rituximabın dev hücreli arteritte etkinliği ile ilgili yalnızca iki vaka raporu bulunmaktadır 29,30. B hücrelerinin GCA patogenezinde anahtar nokta olmadığı göz önüne alındığında Rituximab’ın dev hücreli arterit açısından ilk sırada yer alan bir tedavi olmayacağı düşünülmektedir. 

Sonuç olarak
Dev hücreli arterit tedavisinde biyolojik ilaçlardan Tocilizumab’ın etkili olduğu bununla birlikte anti IL-12/23 ve Anti-IL-1β tedavileri için daha fazla veriye ihtiyaç olduğu bildirilmiştir. Anti-TNF-α ajanların ise bu hasta grubunda etkili olmadıkları raporlanmıştır.
 

Yazarın önceki yazılarıYAZAR HAKKINDA  


Uzm. Dr. Sercan Gücenmez

YAZAR HAKKINDA  
Medikaynak Referanslar

  1. Proven A, Gabriel SE, Orces C, O'Fallon WM, Hunder GG. Glucocorticoid therapy in giant cell arteritis: duration and adverse outcomes. Arthritis Rheum 2003;49: 703-8.
  2. Hoffman GS, Cid MC, Hellmann DB, Guillevin L, Stone JH, Schousboe J, et al. A multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled trial of adjuvant methotrexate treatment for giant cell arteritis. Arthritis Rheum 2002;46:1309-18.
  3. Jover JA, Hernandez-Garcia C, Morado IC, Vargas E, Banares A, Fernandez-Gutierrez B. Combined treatment of giant-cell arteritis with methotrexate and prednisone. A randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Ann Intern Med 2001;134: 106-14. 
  4. Spiera RF, Mitnick HJ, Kupersmith M, Richmond M, Spiera H, Peterson MG, et al. A prospective, double-blind, randomized, placebo controlled trial of methotrexate in the treatment of giant cell arteritis (GCA). Clin Exp Rheumatol 2001;19:495-501.
  5. Mahr AD, Jover JA, Spiera RF, Hernandez-Garcia C, Fernandez-Gutierrez B, Lavalley MP, et al. Adjunctive methotrexate for treatment of giant cell arteritis: an individual patient data meta-analysis. Arthritis Rheum 2007;56:2789-97. 
  6. Misra DP, Sharma A, Kadhiravan T, Negi VS. A scoping review of the use of non-biologic disease modifying anti-rheumatic drugs in the management of large vessel vasculitis. Autoimmun Rev 2017;16:179-91.
  7. Hernandez-Rodriguez J, Segarra M, Vilardell C, Sanchez M, Garcia-Martinez A, Esteban MJ, et al. Tissue production of pro-inflammatory cytokines (IL-1beta, TNFalpha and IL-6) correlates with the intensity of the systemic inflammatory response and with corticosteroid requirements in giant-cell arteritis. Rheumatology (Oxford) 2004;43:294-301.
  8. Salvarani C, Cantini F, Niccoli L, Catanoso MG, Macchioni P, Pulsatelli L, et al. Treatment of refractory polymyalgia rheumatica with infliximab: a pilot study. J Rheumatol 2003;30:760-3. 
  9. Cantini F, Niccoli L, Salvarani C, Padula A, Olivieri I. Treatment of longstanding active giant cell arteritis with infliximab: report of four cases. Arthritis Rheum 2001;44:2933-5
  10. Hoffman GS, Cid MC, Rendt-Zagar KE, Merkel PA, Weyand CM, Stone JH, et al; Infliximab-GCA Study Group. Infliximab for maintenance of glucocorticosteroid induced remission of giant cell arteritis: a randomized trial. Ann Intern Med. 2007;146: 621-30. 
  11. Seror R, Baron G, Hachulla E, Debandt M, Larroche C, Pue´chal X, et al. Adalimumab for steroid sparing in patients with giant-cell arteritis: results of a multicentre randomised controlled trial. Ann Rheum Dis. 2014;73: 2074-81. 
  12. Stone JH, Tuckwell K, Dimonaco S, Klearman M, Aringer M, Blockmans D, et al. Efficacy and safety of tocilizumab in patients with giant cell arteritis: primary and secondary outcomes from a phase 3, randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Arthritis Rheum 2016;68:1203-5. 
  13. Villiger PM, Adler S, Kuchen S, Wermelinger F, Dan D, Fiege V, et al. Tocilizumab for induction and maintenance of remission in giant cell arteritis: a phase 2, randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet 2016;387:1921-7.
  14. Calabrese LH, Rose-John S. IL-6 biology: implications for clinical targeting in rheumatic disease. Nat Rev Rheumatol 2014;10:720-7.
  15. Samson M, Audia S, Fraszczak J, Trad M, Ornetti P, Lakomy D, et al. Th1 and Th17 lymphocytes expressing CD161 are implicated in giant cell arteritis and polymyalgia rheumatica pathogenesis. Arthritis Rheum 2012;64:3788-98.
  16. Roche NE, Fulbright JW, Wagner AD, Hunder GG, Goronzy JJ, Weyand CM. Correlation of interleukin-6 production and disease activity in polymyalgia rheumatica and giant cell arteritis. Arthritis Rheum 1993;36:1286-94.
  17. Bettelli E, Carrier Y, Gao W, Korn T, Strom TB, Oukka M, et al. Reciprocal developmental pathways for the generation of pathogenic effector TH17 and regulatory T cells. Nature 2006;441:235-8.
  18. Samson M, Audia S, Janikashvili N, Ciudad M, Trad M, Fraszczak J, et al. Brief report: inhibition of interleukin-6 function corrects Th17/Treg cell imbalance in patients with rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 2012;64:2499-503.
  19. Miyabe C, Miyabe Y, Strle K, Kim ND, Stone JH, Luster AD, et al. An expanded population of pathogenic regulatory T cells in giant cell arteritis is abrogated by IL-6 blockade therapy. Ann Rheum Dis 2016.
  20. Espigol-Frigole G, Planas-Rigol E, Ohnuki H, Salvucci O, Kwak H, Ravichandran S, et al. Identification of IL-23p19 as an endothelial proinflammatory peptide that promotes gp130-STAT3 signaling. Sci Signal 2016;9. 
  21. O'Neill L, Rooney P, Molloy D, Connolly M, McCormick J, McCarthy G, et al. Regulation of inflammation and angiogenesis in Giant cell arteritis by acute-phase serum amyloid a. Arthritis Rheumatol 2015;67:2447-56.
  22. Langford CA, Cuthbertson D, Ytterberg SR, Khalidi N, Monach PA, Carette S, et al. A randomized, double-blind trial of abatacept (CTLA4-IG) for the treatment of giant cell arteritis. Arthritis Rheumatol 2017;69:837-45.
  23. Deng J, Younge BR, Olshen RA, Goronzy JJ, Weyand CM. Th17 and Th1 T-cell responses in giant cell arteritis. Circulation 2010;121:906-15. 
  24. Samson M, Corbera-Bellalta M, Audia S, Planas-Rigol E, Martin L, Cid MC, et al. Recent advances in our understanding of giant cell arteritis pathogenesis. Autoimmun Rev 2017;16:833-44.
  25. Conway R, O'Neill L, O'Flynn E, Gallagher P, McCarthy GM, Murphy CC, et al. Ustekinumab for the treatment of refractory giant cell arteritis. Ann Rheum Dis 2016;75:1578-9.
  26. Shepherd J, Nicklin MJ. Elastic-vessel arteritis in interleukin-1 receptor antagonist deficient mice involves effector Th1 cells and requires interleukin-1 receptor. Circulation 2005;111:3135-40. 
  27. Ly KH, Stirnemann J, Liozon E, Michel M, Fain O, Fauchais AL. Interleukin-1 blockade in refractory giant cell arteritis. Joint Bone Spine 2014;81:76-8.
  28. Mayrbaeurl B, Hinterreiter M, Burgstaller S, Windpessl M, Thaler J. The first case of a patient with neutropenia and giant-cell arteritis treated with rituximab. Clin Rheumatol 2007;26:1597-8. 
  29. Bhatia A, Ell PJ, Edwards JC. Anti-CD20 monoclonal antibody (rituximab) as an adjunct in the treatment of giant cell arteritis. Ann Rheum Dis 2005;64:1099-100.