İmmun kontrol Noktası İnhibitörleri ilişkili Hepatotoksisite: Nasıl Tanıyalım, Nasıl Yönetelim?

Immün kontrol noktası inhibitörleri sitotoksik T lenfosit ilişkili antijen-4 (CTLA) ya da programlanmış hücre ölüm reseptörü (PD1/PDL1) yolunu kontrol ederek T lenfositlerin antitümör etkinliğini arttırmaktadır. İmmun kontrol noktası inhibitörleri oldukça etkin olması nedeni ile bugün 40’dan farklı endikasyonda hem monoterapi olarak hem de kombinasyon tedavisinin bir bileşeni olarak onay almıştır. Klasik kemoterapilerden farklı olarak immun kontrol noktası inhibitörleri self toleransın özellikle bozulması nedeni ile immün ilişkili yan etkiler ile ilişkilidir.

Anti-PD-1 / PD-L1 ile en sık bildirilen yan etki yorgunluktur. Monoterapi olarak kullanılan çalışmalarda patogenezi tam olarak anlaşılamayan yorgunluk insidansı, anti-PD-1 için %16-37 ve anti-PD-L1 için %12-24'tür. Cilt toksisitesi (raş en sık), endokrinopatiler, kolit, hepatit, pnömonit en sık görülen yan etkilerdir. Grad 3-4 yan etki anti-PD1 ve anti-PDL1’ler ile %12-20 arasında görülmektedir. Anti-CTLA-4 ve anti-PD1 kombinasyonu ile grad 3-4 yan etkilerin sıklığı ise %50’nin üzerindedir.

Aspartat aminotransferaz (AST) ve alanin aminotransferazın (ALT) serum seviyelerindeki yükselmeler hem CTLA-4 hem PD-1 blokajı ile görülebilir. Çoğu hepatotoksisite asemptomatik laboratuvar anormallik olarak görülmektedir, ancak bazen ateş eşlik edebilmektedir. Nadiren, total bilirubindeki yükselmeler de görülebilir, genellikle uzun süreli AST ve ALT artışı ile birlikte görülür. Karaciğer ile ilişkili toksisite geliştiren hastalar arasında, en yaygın başlangıç zamanı tedavinin başlamasından 8 ila 12 hafta sonradır, ancak daha erken veya daha geç toksisiteler de görülebilir. İmmünoterapi ilişkili hepatotoksisite monoterapi alan hastalarda CTLA-4 inhibitörlerinde biraz daha sık olmakla %5-10 oranında görülmektedir, %1-2’si grad 3 ve üzerindedir.

İmmünoterapi tedavisi gören tüm hastalar, her tedavi döngüsünden önce ölçülen serum transaminazları ve bilirubin ile hepatit belirtileri ve semptomları açısından değerlendirilmelidir. Hepatit genellikle asemptomatiktir ve bu rutin laboratuvar izlemesinde tespit edilir. Hepatotoksisite gelişirse, hastalığa bağlı nedenler, eşlik eden ilaç uygulamaları (alkol dahil) ve enfeksiyöz nedenler, özellikle viral hepatit ayırıcı tanıda değerlendirilmelidir. İmmünoterapi tedavisi ilişkili anormal karaciğer fonksiyon testleri olan hastalarda radyografik bulgular tipik olarak görülmez. Ancak bilgisayarlı tomografi (BT) taramasında hafif hepatomegali, periportal ödem veya periportal lenfadenopati görülebilir. Hepatotoksisitesi olan bazı hastaların biyopsilerinde, endotelyalit ile birlikte belirgin perivenüler infiltratlı ciddi panlobüler hepatit gösterilmiştir. Prolifere olmuş safra kanallarının çevresinde hafif portal mononükleer infiltrasyonu olan bir primer biliyer patern de bildirilmiştir. Bununla birlikte, eğer belirgin bir etyolojik neden yoksa serolojik sonuçlar beklenirken, gerekirse hepatotoksisite tedavisinin başlatılması geciktirilmemelidir.

Grad 2 transaminaz veya total bilirubin yükselmesi durumunda, immun kontrol noktası inhibitörü tedavisi kesilmeli ve transaminazlar ve bilirubin haftada iki kez ölçülmelidir. Diğer nedenleri ekarte ettikten sonra 1-2 haftadan daha uzun süren kalıcı grad 2 hepatotokisisite durumunda, 1 mg/kg/gün (metil) prednizolon veya eşdeğeri bir dozda kortikosteroidlerle tedavi başlanmalıdır. İyileşme üzerine, kortikosteroid dozu azaltıldıktan sonra immun kontrol noktası inhibitörü tedavisine devam edilebilir. Kortikosteroid tedavisi başlanmasına rağmen kötüleşme görülürse veya iyileşme görülmezse, kortikosteroid dozu 2 mg/kg/gün (metil) prednizolon veya eşdeğerine artırılmalı ve immun kontrol noktası inhibitörü tedavisi kalıcı olarak kesilmelidir.

Grad 3 veya 4 transaminaz veya total bilirubin yükselmesi durumunda immun kontrol noktası inhibitörleri kalıcı olarak kesilmeli ve kortikosteroid 1-2 mg/kg/gün (metil) prednizolon veya eşdeğeri ile başlamalıdır. 2-3 gün içinde kortikosteroidlere yanıt yoksa, hasta yüksek doz pulse kortikosteroid açısından değerlendirmeli ve mikofenolat mofetil günde iki kez 1000 mg'da eklenmelidir. Kortikosteroidlere ve mikofenolat mofetile yanıt vermeyen olgularda hepatologlar ile konsulte edilmeli ve karaciğer biyopsisi açısından hasta değerlendirilmelidir. Hem kortikosteroidlere hem de mikofenolat mofetile dirençli hastalarda takrolimus, azotiyopürin” ve ATG tedavisi kullanılabilir. İmmün ilişkili hepatik toksisitesi olan hastalarda infliximab önerilmemelidir. CTLA-4 hedefli tedavi monoterapi veya anti-PD1/PDL1 ile kombinasyon olarak alırken grad 3 hepatit gelişmesi durumunda artı eksileri tartışılarak hepatoksisitenin düzelmesi durumunda tekrar anti PD1/PDL1 tedavi başlanabilir.

Hepatotoksisite genellikle uygun tedaviyle 4-6 hafta içinde kontrol altına alınmaktadır, ancak yanıt alınamayan durumlarda, diğer komplikasyon nedenleri tekrar gözden geçirilmeli ve özellikle diğer hepatotoksik ilaçların (bitkisel ilaçlar ve reçetesiz satılanlar dahil) ve sitomegalovirüs (CMV) reaktivasyonu açısından değerlendirilmelidir. Kortikosteroid tedavisi veya immunsupresif tedavi başlanan ve yanıt alınan hastalarda tedavi 4 haftadan önce kesilmemelidir.