İmmün Kontrol Noktası İnhibitörleri ve Sarkoidoz Benzeri Reaksiyonlar

İmmün kontrol noktası inhibitörlerinin (İCİ) klinik kullanıma girmesiyle beraber ileri evre akciğer kanseri başta olmak üzere birçok kanser türünde anlamlı sağkalım artışı izlenmiştir. İmmün kontrol noktası inhibitörleri ile ilgili yan etkiler immün ilişkili yan etkiler olarak adlandırılmaktadır ve kemoterapiye kıyasla daha düşük oranda grad 3 ve üzeri yan etki ile ilişkilidir. İmmün ilişkili yan etkiler en sık cilt, kolon, karaciğer, akciğer ve endokrin (tiroid ve hipofiz) sisteminde görülmekle yakın zamanda sarkoidoz benzeri reaksiyonlar da immün ilişkili yan etkilerden biri olarak tanımlanmıştır.

İnterferon ve anti-TNF’ler başta olmak üzere birçok ilaç grubu sarkoidozdan net ayırt edilemeyen sarkoidoz benzeri tabloya yol açmaktadır ve bu tablo ‘sarkoidoz benzeri reaksiyonlar’ olarak adlandırılmaktadır. Çünkü sarkoidozun kesin immünopatogenezi bilinmemektedir ve bu ilaçların da gerçekten sarkoidoza neden olup olmadığı net değildir. İlaçların aynı zamanda immün sistemini sarkoidoz gelişimine daha duyarlı hale getirip getirmediği veya bu reaksiyonların klasik sarkoidozdan farklı olup olmadığı net değildir.

İmmünoterapötik ajanlarda bağışıklık sistemi üzerinden yan etkilere sebep olmaktadır. İCİ ilişkili yan etkiler her organı etkileyebilmekle beraber, sarkoidoz benzeri reaksiyonlar, generalize lenfadenopati, ciltte plaklar ve nodüller ile de karşımıza çıkabilir. İCİ ilişkili yan etkinin bir sebebi olarak sarkoidoz benzeri reaksiyon tanısını diğer İCİ ilişkili yan etkilerden ayırt etmek için genellikle doku biyopsisi gerekmektedir. İCİ ilişkili yan etkilerin dğerlendirmesinde ve takibinde genellikle biyopsi yapılması gerekmese de özellikle yeni gelişen lenfadenopati gibi durumlarda progresyonun değerlendirilmesi veya diğer infeksiyöz nedenlerin ayırıcı tanısı için biyopsi yapılması faydalı olabilmektedir. Son zamanlarda, İCİ ilişkili sarkoidoz benzeri reaksiyonların gelişimi ile ilişkili birkaç vaka sunumu yayınlanmıştır.

İmmün kontrol noktası inhibitörleri T lenfositlerin ve tümör hücrelerinin ürettiği antitümör T hücrelerinin ürettiği protein sentezini inhibe edebilmektedir.

İmmünoterapiler tedavi ilişkili lenfosit sayılarını ve Th1 ilişkili belirteçlerin artmasına sebep olabilmektedir ve bu da sarkoidoz benzeri reaksiyonların ve granülomların oluşması ile ilişkili olabilmektedir. Özellikle tanımlanan bir başka mekanizma da anti-CTLA4 alan hastalarda Th17’lerin hem sayısı hem fonksiyonu artmasıdır. Th17’lerin de sarkoidoz ilişkili reaksiyonlarda ve fibrozis gelişiminde temel rol oynadığı düşünülmektedir. Ek olarak, sarkoidozlu hastalarda Th17/Treg oranında dengesizlik olduğu gösterilmiştir. Yapılan çalışmalarda sarkoidozlu hastalarda periferik kanda ve bronkoalveolar lavajda Th17/Treg oranının arttığı gösterilmiştir. Anti-PD1 veya PD-L1 inhibitörü kullanan hastalarda da CD4+ T hücrelerinin proliferatif kapasitesinin artması ve akciğerde sarkoid granülomlarda PD-L1 seviyesinin artması sarkoidoz benzeri reaksiyonlar ile ilişkili olduğu düşünülmüştür.

İCİ ilişkili sarkoid benzeri reaksiyonlar 3 hafta ile 2 yıl arasında görülmektedir ancak büyük çoğunluğu ilk 6-9 aylık tedavi sırasında görülmektedir. İCİ dozu ile sarkoidoz benzeri reaksiyonlar arasında bir ilişki gösterilememiştir. Sarkoidoz benzeri reaksiyonlar radyolojik olarak anti-CTLA4 tedavileri ile %5-6 oranında görülür iken anti-PD1 veya anti-PDL1 tedavileri ile <%0.5 oranında görülmektedir. Unutulmamalıdır ki özellikle mediastinal LAP gelişen hastalarda PET-BT değerlendirmesinde de artmış tutulumlar progresyon olarak yorumlanabilir. Bu nedenle sadece yeni gelişen mediastinal LAP veya nadir olarak intraabdominal LAP durumlarında sarkoidoz benzeri reaksiyonlar akılda tutulmalıdır.

Her İCİ ilişkili sarkoidoz benzeri reaksiyon steroid tedavisi veya sarkoidoz tedavisi gerektirmemektedir. Ancak ateş, halsizlik ve nefes darlığı gibi persistan semptomları olan hastalarda steroid tedavisi başta olmak üzere tedavi düşünülebilir. İCİ ilişkili sarkoid benzeri reaksiyonlar en sık akciğer ve ciltte görülmektedir. Serum ACE seviyelerinin de genellikle yükseldiği bildirilmiştir. Bugüne kadar bildirilen vakalarda steroid tedavisine ve İCİ tedavisinin kesilmesine dirençli sarkoid benzeri reaksiyonlar bildirilmemiştir. Ortalama 3 aylık içinde sarkoid benzeri reaksiyonların gerilediği gösterilmiştir. Bu nedenle İCİ tedavilerine yanıt veren hastalarda sarkoidoz benzeri reaksiyonlar geliştiğinde tedaviye devam etmek akıllıca olabilir. Sadece bu hastalarda belirli bir süre steroid tedavisi veya tedaviye ara verilmesi yeterli olmaktadır. İCİ tedavilerinin kullanımının artması ile klinisyenler olarak sarkoidoz benzeri reaksiyonları da akılda tutmalıyız. Progresyondan ayırıcı tanı için biyopsi yapılması da gerekebilmektedir.