İmmünoterapi Yanıtını Öngörmede POLE ve POLD1 Mutasyonlarının Değerlendirilmesi

Programlanmış hücre ölüm proteini 1 (PD-1), programlanmış ölüm ligandı 1 (PD-L1) veya sitotoksik T-lenfositi (CTLA) hedefleyen   immün kontrol noktası inhibitörleri (İCİ) birçok solid tümörün tedavisinde hem klinik olarak, hem de istatistiksel olarak klasik kemoterapilere kıyasla anlamlı ve etkileyici bir etkinlik göstermiştir ve birçok kılavuzda yerini almıştır. Yakın zamanda yapılan çalışmalarda birçok kanserde mikrosatellit instabilitenin, yüksek PDL1 ekspresyonunun ve yüksek tümör mutasyon yükünün İCİ’lerinin etkinliğini predikte etmede önemli biyobelirteçler olduğu gösterilmiştir. 

DNA polimerazı kodlayan epsilon (POLE) ve delta 1 (POLD1) genleri DNA replikasyonunda ve kontrol mekanizmasında düzeltmede görev almaktadır. Bu genlerin germline veya somatik mutasyonları DNA-tamir bozukluklarına ve hipermutasyona uğramış DNA aracılığıyla karsinogenezise neden olmaktadır. Yakın zamanda yayınlanan vaka raporları POLE veya POLD1 mutasyonları ile ICI'ye klinik yarar arasında bir ilişki olduğu gözlenmiştir. Ancak bununla birlikte  POLE veya POLD1 mutasyon sıklığının ve bunların ICI tedavisi sonucu için prediktif değerini inceleyen detaylı bir çalışma yapılmamıştır. Feng Wang ve arkadaşları JAMA Oncology’de yayınlanan çalışmasında POLE ve POLD1 mutasyonlarının ICI tedavisi için prediktif bir biyobelirteç olup olmadığını araştırmışlar. 47,721 hasta dokusunun incelendiği bu çalışmada en yüksek  POLE ve POLD1 mutasyonlarının sırasıyla %16,5 ile non-melanom cilt kanserlerinde (34/205), %14.8 ile endometrium kanserinde (189/1273) ve %14.7 ile melanom kanserinde olduğu (210/1426) rapor edilmiştir. Tüm solid kanserli hastalarda POLE ve POLD1 mutasyonlarının sıklığı ise sırasıyla %2.79 ve %1.37 olduğu belirtilmiştir. POLE ve POLD1 mutasyonları olan hastalarda tümör mutasyon yükünün de bu mutasyonlara sahip olmayan hastalara kıyasla daha yüksek olduğu belirtilmiştir. Ek olarak bu çalışmada  POLE ve POLD1 mutasyonlarının genel sağkalım ile ilişkili olup olmadığı araştırılmış ve  POLE ve POLD1 mutasyonları olan hastalarda ortanca sağkalım 34 ay iken, olmayan hastalarda 18 ay olarak bulunmuştur (P=0.004). Çok değişkenli analizde Cox regrezyon analizine göre MSI durumundan bağımsız olarak  POLE ve POLD1 mutasyonlarının genel sağkalım için bağımsız bir prediktif belirteç olduğu belirtilmiştir (P=0.047, HR: 1.41, 595 GA; 1.00-1.98). Bu çalışma ile aynı zamanda MSI-H olmayan hastalarda  POLE ve POLD1 mutasyonlarının ortanca genel sağkalım için önemli bir prediktif biyobelirteç olduğu da gösterilmiştir (28 ay vs 16 ay P= 0.00026).

Sonuç olarak, bu çalışma ile POLE veya POLD1 mutasyonlarının negatif prognostik bir belirteç olmasına rağmen çeşitli kanser türlerinde ICI tedavisinin etkinliğini ve sağkalım yararını predikte etmede kullanılabilir bir biyobelirteç olabileceğini göstermiştir.