Kynurenin Yolağı, IDO ve Sistemler

Bağışıklık sisteminin kontrolsüz aktivasyonu tutulum yerine göre sayısız hastalık potansiyelini içinde barındırmaktadır. Bu nedenle bağışıklık sistemi, evrimsel olarak gelişen diğer birçok kontrol mekanizmasının yanında, inflamasyon yanıtından sorumlu hücre fonksiyonlarını düzenleyen metabolik yolaklar tarafından sıkı bir şekilde kontrol edilmektedir[1,2]. Hücresel tepkileri düzenlemek için en temel evrimsel mekanizmalardan biri, özellikle hızlı ve sürekli çoğalan hücreler için temel bir biyolojik ihtiyaç olan esansiyel besinlere sürekli erişimin ve genel olarak besinlerin arzının kontrol altında tutulmasıdır[3]. Esansiyel bir aminoasit olan triptofanın metabolizmasında da benzer bir kontrol söz konusudur. Üç farklı enzim, triptofan 2,3-dioksijenaz (karaciğer, TDO), indolamin 2,3-dioksijenaz (IDO; IDO1) ve indolamin 2,3-dioksijenaz-2 (IDO2) hücrelerin mikro-çevresinde triptofan azlığına ve topluca kynureninler olarak bilinen triptofan metabolitlerinin üretimini sağlayan katabolik hız sınırlayıcı basamakta ortak görev alırlar[4,5]. Bu enzimlerden IDO’nun IFNγ ile, TDO’nun ise kortikosteroidler ile indüklenmesi kynurenin yolağının immün sistem ve dolayısıyla immun aracılı hastalıklar açısından araştırılmasının önünü açmıştır[6].

Özellikle sinovyal dokularda bu yolağın keşfi, eklemin kronik inflamatuar en sık karşılaşılan hastalığı olan romatoid artrit (RA) özelinde de araştırmaların yapılmasını sağlamıştır[6,7]. Fare deneylerinde IDO delesyonu veya inhibisyonu sonucu artrit semptomlarının alevlendiği gözlenmiştir. Bunun yanında hayvan deneklere direkt kynurenin verilmesi sonrası artrit semptomlarının hafiflediği, ayrıca IDO inhibisyonu ile özellikle eklemde INFγ ve IL17 salgılayan T hücre sayısında artış olduğu tespit edilmiştir[8]. Bu RA’nın Th1 ve Th17 de dahil olmak üzere yüksek inflamatuar timosit seviyeleri ile ilişkili olduğu hipotezini desteklemektedir[9]. Artrit mekanizmasını anlayabilmek için de üzerinde durulması gereken dendritik hücreler IDO regülasyonunun da önemli bir parçasını oluşturmaktadır. Hücrelerin üzerinde yer alan CD80 ve CD86, regülatör T hücrelerin membranında bulunan CTLA-4 ile bağlanmaktadır. Bu interaksiyon sonucunda IDO tetiklenmekte ve immun tolerans oluşmaktadır. Normal koşullar altında regülatör T hücreleri, miyeloid antijen sunan hücreler üzerinde CD80 ve CD86'yı bağlayan ve IDO'nun aktivasyonu sağlayan CTLA-4'ü eksprese eder. Bunun sonucunda kinurenin ve metabolitlerinin üretimi, düzenleyici T hücrelerinin oluşumu ve aktivasyonu gerçekleşirken, efektör T hücrelerinin yanıtını inhibe eder. RA hastalarında ise CTLA-4’ü kodlayan genin promoter bölgesinde anormal metilasyon sonucu IDO aktivitesinde azalma ve regülatör T hücrelerinin fonksiyonunda düşüş olduğu çalışmalarda gösterilmiştir[10-12].

RA hastalarında farmakolojik tedavi ile kynurenin konsantrasyonlarının ilişkisinin araştırıldığı bir çalışmada, tedaviden önce triptofan, 3-hidroksikynurenin ve 3-hidroksiantranilik asit düzeylerinin önemli ölçüde azaldığı, kynurenin ve ksantürenik asit düzeylerinin arttığı gösterilmiş ancak altı aylık tedavi sonrasında hastalık aktivitesinde iyileşmelere rağmen triptofan yolağının metabolitlerinin miktarlarında herhangi bir değişiklik saptanmamış; dolayısıyla her ne kadar kynurenin yolağının RA patofizyolojisinde önemli olduğu vurgulansa da konvansiyonel tedavilerin etkilerini bu yolak üzerinde göstermedikleri sonucu paylaşılmıştır[13].

RA hayvan çalışmalarında sıkça kullanılan farelerde kollajen ile indüklenen artrit (CIA) modelinde artritin seyri boyunca triptofan ve metabolitlerinin ölçüldüğü bir çalışmada, artritin ilk geliştiği sırada lenf nodlarında azalmış triptofan ve artmış kynurenin seviyleri IDO aktivasyonunu işaret etmiş, artrit rezolüsyonu sırasında yapılan ölçümlerde ise son metabolitler olan antranilik asit ve hidroksiantranilik asit düzeylerindeki ciddi artış bu metobolitlerin hastalığın rezolüsyonunda rol oynadığı fikrini güçlendirmiştir[14,15].

Hayvan modellerine direkt olarak kynurenin enjekte edilmesinin osteoklast farklılaşmasında kilit rol oynayan marker receptor activator of NF-κB ligand (RANKL) düzeylerinde artışa yol açtığı ve kemik kaybını hızlandırdığı gösterilmiştir[16]. Diğer bir hayvan çalışmasında yüksek kynurenine düzeyleri ile artmış kemik dansitesi/sağlamlığı arasında korelasyon paylaşılmıştır[17]. Kynurenin yolağı plazmadaki serbest triptofanın yaklaşık %95'inin metabolizmasından sorumlu olduğu için, inflamasyon sonucu bu yolağın aktivitesinde gerçekleşen herhangi bir değişiklik triptofan ve onun kynurenin dışı ürünlerini de içeren diğer yolaklar üzerinde orantısız etkiye yol açacaktır[18]. Plateletlerde artmış serotonin düzeylerini osteoklastik aktivitedeki artış ve kemik kaybı ile ilişkilendiren bir çalışma da literatürde mevcuttur[19]. Eritrositlerdeki triptofan konsantrasyonu ve kemik dansitesi ölçümleri arasında korelasyon paylaşan çalışmalar da literatürde mevcut olmakla birlikte triptofanın kynurenin dışındaki metabolitleri ile diğer sistemler üzerindeki etkileri arasında ilişki kurmayı hedefleyen çalışmalar henüz nedensellikten uzaktırlar[20,21].

Bugüne kadar yapılan çalışmaların çoğu şizofreni, duygudurum bozuklukları ve özkıyım eğilimleri dahil olmak üzere "nörogelişimsel" bozukluklara ayrılmıştır[22-24]. Kynurenin yolağının gelişimin erken evrelerinde beyin morfolojisi, nörokimya, elektrofizyolojik işlevsellik ve yetişkin yaşamında saptanabilen davranışsal değişiklikler üzerinde etkileri olduğu gösterilmiştir[26,27]. Bununla birlikte, embriyogenez sırasında kynurenin yolağındaki modifikasyonların kas-iskelet sistemi üzerindeki etkilerini araştırmak için çok daha az sayıda çalışma yapılmıştır. Bu yolağın aktivitesindeki değişimlerin moleküler temelini ortaya çıkaran, doğum öncesi, yenidoğan dönemi ve ilerleyen yaşlarda eklemlerdeki etkilerini araştıran çalışmalara ihtiyaç duyulmaktadır.

Sonuç olarak IDO ve kynurenin yolağının diğer enzimleri yalnızca inflamatuar yanıtları kontrol altında tutmakta ve T hücrelerin işlevlerinde düzenleyici rol oynamakla kalmamakta, aynı zamanda self-tolerans, plasental hücreler, embriyogenez, nörobiyoloji gibi bağışıklık sisteminin “homeostazından” etkilenen çeşitli sistemlerin sağlığında önemli bir aktör olarak karşımıza çıkmaktadırlar. Kynurenin yolağının lokal doku mikro-çevresinde TGF-β'ya yanıt verme, NF-κB yolunun aktivasyon dengesini koruma ve tip I interferonlar yoluyla doğrudan veya dolaylı olarak kendi aktivitesini gen transkripsiyonu aracılığıyla etkileme gibi çeşitli moleküllerle karmaşık ilişkiler ağı mevcuttur. Bu yolağın enzimlerinin ve son-ürünlerinin hem katalizör hem de sinyal proteinleri olarak oynadıkları rollerin immünoloji açısından önemli bir araştırma konusu olmaya devam edeceğini söylemek sanıyorum doğru olacaktır[27-29].