Üye Girişi

Sağlık profesyonellerine özel hazırlanmış içeriklere erişebilmek için giriş yapmanız gerekmektedir. Henüz üye değilseniz lütfen üye ol seçeneğine tıklayın.

Giriş Yap Üye Ol
Şifremi Unuttum
Medikaynak Search
Üye Ol Üye Giriş
Medikaynak Menü
Üye Olun / Giriş Yapın Medikaynak Icon
Artboard
Medikaynak Rxmediapharma

Kynurenin Yolağı, IDO ve Sistemler

Bağışıklık sisteminin kontrolsüz aktivasyonu tutulum yerine göre sayısız hastalık potansiyelini içinde barındırmaktadır. Bu nedenle bağışıklık sistemi, evrimsel olarak gelişen diğer birçok kontrol mekanizmasının yanında, inflamasyon yanıtından sorumlu hücre fonksiyonlarını düzenleyen metabolik yolaklar tarafından sıkı bir şekilde kontrol edilmektedir[1,2]. Hücresel tepkileri düzenlemek için en temel evrimsel mekanizmalardan biri, özellikle hızlı ve sürekli çoğalan hücreler için temel bir biyolojik ihtiyaç olan esansiyel besinlere sürekli erişimin ve genel olarak besinlerin arzının kontrol altında tutulmasıdır[3]. Esansiyel bir aminoasit olan triptofanın metabolizmasında da benzer bir kontrol söz konusudur. Üç farklı enzim, triptofan 2,3-dioksijenaz (karaciğer, TDO), indolamin 2,3-dioksijenaz (IDO; IDO1) ve indolamin 2,3-dioksijenaz-2 (IDO2) hücrelerin mikro-çevresinde triptofan azlığına ve topluca kynureninler olarak bilinen triptofan metabolitlerinin üretimini sağlayan katabolik hız sınırlayıcı basamakta ortak görev alırlar[4,5]. Bu enzimlerden IDO’nun IFNγ ile, TDO’nun ise kortikosteroidler ile indüklenmesi kynurenin yolağının immün sistem ve dolayısıyla immun aracılı hastalıklar açısından araştırılmasının önünü açmıştır[6].

Özellikle sinovyal dokularda bu yolağın keşfi, eklemin kronik inflamatuar en sık karşılaşılan hastalığı olan romatoid artrit (RA) özelinde de araştırmaların yapılmasını sağlamıştır[6,7]. Fare deneylerinde IDO delesyonu veya inhibisyonu sonucu artrit semptomlarının alevlendiği gözlenmiştir. Bunun yanında hayvan deneklere direkt kynurenin verilmesi sonrası artrit semptomlarının hafiflediği, ayrıca IDO inhibisyonu ile özellikle eklemde INFγ ve IL17 salgılayan T hücre sayısında artış olduğu tespit edilmiştir[8]. Bu RA’nın Th1 ve Th17 de dahil olmak üzere yüksek inflamatuar timosit seviyeleri ile ilişkili olduğu hipotezini desteklemektedir[9]. Artrit mekanizmasını anlayabilmek için de üzerinde durulması gereken dendritik hücreler IDO regülasyonunun da önemli bir parçasını oluşturmaktadır. Hücrelerin üzerinde yer alan CD80 ve CD86, regülatör T hücrelerin membranında bulunan CTLA-4 ile bağlanmaktadır. Bu interaksiyon sonucunda IDO tetiklenmekte ve immun tolerans oluşmaktadır. Normal koşullar altında regülatör T hücreleri, miyeloid antijen sunan hücreler üzerinde CD80 ve CD86'yı bağlayan ve IDO'nun aktivasyonu sağlayan CTLA-4'ü eksprese eder. Bunun sonucunda kinurenin ve metabolitlerinin üretimi, düzenleyici T hücrelerinin oluşumu ve aktivasyonu gerçekleşirken, efektör T hücrelerinin yanıtını inhibe eder. RA hastalarında ise CTLA-4’ü kodlayan genin promoter bölgesinde anormal metilasyon sonucu IDO aktivitesinde azalma ve regülatör T hücrelerinin fonksiyonunda düşüş olduğu çalışmalarda gösterilmiştir[10-12].

RA hastalarında farmakolojik tedavi ile kynurenin konsantrasyonlarının ilişkisinin araştırıldığı bir çalışmada, tedaviden önce triptofan, 3-hidroksikynurenin ve 3-hidroksiantranilik asit düzeylerinin önemli ölçüde azaldığı, kynurenin ve ksantürenik asit düzeylerinin arttığı gösterilmiş ancak altı aylık tedavi sonrasında hastalık aktivitesinde iyileşmelere rağmen triptofan yolağının metabolitlerinin miktarlarında herhangi bir değişiklik saptanmamış; dolayısıyla her ne kadar kynurenin yolağının RA patofizyolojisinde önemli olduğu vurgulansa da konvansiyonel tedavilerin etkilerini bu yolak üzerinde göstermedikleri sonucu paylaşılmıştır[13].

RA hayvan çalışmalarında sıkça kullanılan farelerde kollajen ile indüklenen artrit (CIA) modelinde artritin seyri boyunca triptofan ve metabolitlerinin ölçüldüğü bir çalışmada, artritin ilk geliştiği sırada lenf nodlarında azalmış triptofan ve artmış kynurenin seviyleri IDO aktivasyonunu işaret etmiş, artrit rezolüsyonu sırasında yapılan ölçümlerde ise son metabolitler olan antranilik asit ve hidroksiantranilik asit düzeylerindeki ciddi artış bu metobolitlerin hastalığın rezolüsyonunda rol oynadığı fikrini güçlendirmiştir[14,15].

Hayvan modellerine direkt olarak kynurenin enjekte edilmesinin osteoklast farklılaşmasında kilit rol oynayan marker receptor activator of NF-κB ligand (RANKL) düzeylerinde artışa yol açtığı ve kemik kaybını hızlandırdığı gösterilmiştir[16]. Diğer bir hayvan çalışmasında yüksek kynurenine düzeyleri ile artmış kemik dansitesi/sağlamlığı arasında korelasyon paylaşılmıştır[17]. Kynurenin yolağı plazmadaki serbest triptofanın yaklaşık %95'inin metabolizmasından sorumlu olduğu için, inflamasyon sonucu bu yolağın aktivitesinde gerçekleşen herhangi bir değişiklik triptofan ve onun kynurenin dışı ürünlerini de içeren diğer yolaklar üzerinde orantısız etkiye yol açacaktır[18]. Plateletlerde artmış serotonin düzeylerini osteoklastik aktivitedeki artış ve kemik kaybı ile ilişkilendiren bir çalışma da literatürde mevcuttur[19]. Eritrositlerdeki triptofan konsantrasyonu ve kemik dansitesi ölçümleri arasında korelasyon paylaşan çalışmalar da literatürde mevcut olmakla birlikte triptofanın kynurenin dışındaki metabolitleri ile diğer sistemler üzerindeki etkileri arasında ilişki kurmayı hedefleyen çalışmalar henüz nedensellikten uzaktırlar[20,21].

Bugüne kadar yapılan çalışmaların çoğu şizofreni, duygudurum bozuklukları ve özkıyım eğilimleri dahil olmak üzere "nörogelişimsel" bozukluklara ayrılmıştır[22-24]. Kynurenin yolağının gelişimin erken evrelerinde beyin morfolojisi, nörokimya, elektrofizyolojik işlevsellik ve yetişkin yaşamında saptanabilen davranışsal değişiklikler üzerinde etkileri olduğu gösterilmiştir[26,27]. Bununla birlikte, embriyogenez sırasında kynurenin yolağındaki modifikasyonların kas-iskelet sistemi üzerindeki etkilerini araştırmak için çok daha az sayıda çalışma yapılmıştır. Bu yolağın aktivitesindeki değişimlerin moleküler temelini ortaya çıkaran, doğum öncesi, yenidoğan dönemi ve ilerleyen yaşlarda eklemlerdeki etkilerini araştıran çalışmalara ihtiyaç duyulmaktadır.

Sonuç olarak IDO ve kynurenin yolağının diğer enzimleri yalnızca inflamatuar yanıtları kontrol altında tutmakta ve T hücrelerin işlevlerinde düzenleyici rol oynamakla kalmamakta, aynı zamanda self-tolerans, plasental hücreler, embriyogenez, nörobiyoloji gibi bağışıklık sisteminin “homeostazından” etkilenen çeşitli sistemlerin sağlığında önemli bir aktör olarak karşımıza çıkmaktadırlar. Kynurenin yolağının lokal doku mikro-çevresinde TGF-β'ya yanıt verme, NF-κB yolunun aktivasyon dengesini koruma ve tip I interferonlar yoluyla doğrudan veya dolaylı olarak kendi aktivitesini gen transkripsiyonu aracılığıyla etkileme gibi çeşitli moleküllerle karmaşık ilişkiler ağı mevcuttur. Bu yolağın enzimlerinin ve son-ürünlerinin hem katalizör hem de sinyal proteinleri olarak oynadıkları rollerin immünoloji açısından önemli bir araştırma konusu olmaya devam edeceğini söylemek sanıyorum doğru olacaktır[27-29].

Yazarın önceki yazılarıYAZAR HAKKINDA  


Doç.Dr. Adem Küçük

YAZAR HAKKINDA  
Medikaynak Referanslar

1.Jones RG, Thompson CB. Revving the engine: signal transduction fuels T cell activation. Immunity. 2007;27(2):173-178.
2. Munn DH, Mellor AL. Indoleamine 2,3 dioxygenase and metabolic control of immune responses. Trends Immunol. 2013;34(3):137-143.
3. Grohmann, U. & Bronte, V. Control of immune response by amino acid metabolism. Immunol. Rev. 236, 243–264 (2010).
4. Ball, H.J., Yuasa, H.J., Austin, C.J., Weiser, S. & Hunt, N.H. Indoleamine 2,3- dioxygenase-2; a new enzyme in the kynurenine pathway. Int. J. Biochem. Cell Biol. 41, 467–471 (2009).
5. Forouhar, F. et al. Molecular insights into substrate recognition and catalysis by tryptophan 2,3-dioxygenase. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 104, 473–478 (2007).
6. Williams RO. Exploitation of the IDO Pathway in the Therapy of Rheumatoid Arthritis. Int J Tryptophan Res. 2013;6(Suppl 1):67-73.
7. Igari, T., Tsuchizawa, M., Shimamura, T., 1987. Alteration of tryptophan metabolism in the synovial fluid of patients with rheumatoid arthritis and osteoarthritis. Tohoku J. Exp. Med. 153 (2), 79–86.
8. Criado, G., Simelyte, E., Inglis, J.J., Essex, D., Williams, R.O., 2009. Indoleamine 2,3 dioxygenase-mediated tryptophan catabolism regulates accumulation of Th1/Th17 cells in the joint in collagen-induced arthritis. Arthritis Rheum. 60 (5), 1342–1351.
9. Ogbechi J, Clanchy FI, Huang YS, Topping LM, Stone TW, Williams RO. IDO activation, inflammation and musculoskeletal disease. Exp Gerontol. 2020 Mar;131:110820. doi: 10.1016/j.exger.2019.110820. Epub 2019 Dec 26.
10. Onodera, T., Jang, M.H., Guo, Z., et al., 2009. Constitutive expression of IDO by dendritic cells of mesenteric lymph nodes: functional involvement of the CTLA-4/B7 and CCL22/CCR4 interactions. J. Immunol. 183 (9), 5608–5614.
11. Terness, P., Chuang, J.J., Opelz, G., 2006. The immunoregulatory role of IDO-producing human dendritic cells revisited. Trends Immunol. 27 (2), 68–73.
12. Cribbs, A.P., Kennedy, A., Penn, H., et al., 2014. Regulatory T cell function in rheumatoid arthritis is compromised by CTLA-4 promoter methylation resulting in a failure to activate the IDO pathway. Arthritis Rheumatol. 66, 2344–2354.
13. Forrest, C.M., Kennedy, A., Stone, T.W., Stoy, N., Darlington, L.G., 2003. Kynurenine and neopterin levels in patients with rheumatoid arthritis and osteoporosis during drug treatment. Adv. Exp. Med. Biol. 527, 287–295.
14. Kolodziej LR, Paleolog EM, Williams RO. Kynurenine metabolism in health and disease. Amino Acids. 2011;41(5):1173-1183.
15. Kolodziej L. Systemic metabolism of tryptophan and its catabolites, kynurenine and 3-HAA, in mice with inflammatory arthritis. Gene. 2013;512(1):23-27.
16. Refaey ME, McGee-Lawrence ME, Fulzele S, et al. Kynurenine, a Tryptophan Metabolite That Accumulates With Age, Induces Bone Loss. J Bone Miner Res. 2017;32(11):2182-2193.
17. Kalaska B, Pawlak K, Domaniewski T, et al. Elevated Levels of Peripheral Kynurenine Decrease Bone Strength in Rats with Chronic Kidney Disease. Front Physiol. 2017;8:836. Published 2017 Oct 31.
18. Hodge JM, Wang Y, Berk M, et al. Selective serotonin reuptake inhibitors inhibit human osteoclast and osteoblast formation and function. Biol Psychiatry. 2013;74(1):32-39.
19. Erjavec I, Bordukalo-Niksic T, Brkljacic J, et al. Constitutively Elevated Blood Serotonin Is Associated with Bone Loss and Type 2 Diabetes in Rats. PLoS One. 2016;11(2):e0150102. Published 2016 Feb 23.
20. Pernow Y, Thorén M, Sääf M, et al. Associations between amino acids and bone mineral density in men with idiopathic osteoporosis. Bone. 2010;47(5):959-965.
21. Sibilia V, Pagani F, Lattuada N, Greco A, Guidobono F. Linking chronic tryptophan deficiency with impaired bone metabolism and reduced bone accrual in growing rats. J Cell Biochem. 2009;107(5):890-898.
22. Stone TW, Stoy N, Darlington LG. An expanding range of targets for kynurenine metabolites of tryptophan. Trends Pharmacol Sci. 2013;34(2):136-143.
23. Dantzer R, O'Connor JC, Lawson MA, Kelley KW. Inflammation-associated depression: from serotonin to kynurenine. Psychoneuroendocrinology. 2011;36(3):426-436.
24. Bryleva EY, Brundin L. Suicidality and Activation of the Kynurenine Pathway of Tryptophan Metabolism. Curr Top Behav Neurosci. 2017;31:269-284.
25. Pisar M, Forrest CM, Khalil OS, et al. Modified neocortical and cerebellar protein expression and morphology in adult rats following prenatal inhibition of the kynurenine pathway. Brain Res. 2014;1576:1-17.
26. Khalil OS, Pisar M, Forrest CM, Vincenten MC, Darlington LG, Stone TW. Prenatal inhibition of the kynurenine pathway leads to structural changes in the hippocampus of adult rat offspring. Eur J Neurosci. 2014;39(10):1558-1571
27. Munn, D.H. et al. Prevention of allogeneic fetal rejection by tryptophan catabolism. Science 281, 1191–1193 (1998).
28. Grohmann, U. et al. A defect in tryptophan catabolism impairs tolerance in nonobese diabetic mice. J. Exp. Med. 198, 153–160 (2003).
29. Puccetti, P. & Grohmann, U. IDO and regulatory T cells: a role for reverse signalling and non-canonical NF-κB activation. Nat. Rev. Immunol. 7, 817–823 (2007).