Malign Melanomda Adjuvan Tedavide Elde Neler Var ?

Primer tümör invazyon derinliği/Breslow kalınlığı, ülserasyon, metastatik lenf nodu sayısı, uzak metastaz bölgesi ve yaygınlığı, mitotik oran malign melanomda nüks riskine etki eden faktörlerdendir. Mitotik oran hariç diğer faktörler TNM 8 sınıflamasına dahil edilmiştir. Malign melanomda özellikle Evre 3a’ da %48’ lerde olan nüks riski Evre 3C’ de %85’e kadar çıkmaktadır. 1990’lı yıllardan 2016 yılına kadar interferon farklı dozlarda (düşük-intermediate-yüksek), 3 milyon unite 3 gün/haftadan, 20 milyon unite/m²/gün yükleme sonrası 10 milyon unite/m²/gün idame doza kadar değişen yelpazede farklı dozlar adjuvant tedavide uygulanmıştır. Adjuvan interferon tedavisinin değerlendirildiği metaanalizde 17 randomize çalışmanın 10’unda DFS katkısı (HR 0.82 [95% CI: 0.77-0.87]; P < 0.001) gösterilmiştir. Bu metaanalizde genel sağkalıma katkı ise 14 çalışmanın 4’ünde gösterilmiştir (HR 0.89 [95% CI: 0.83-0.96]; P = 0.002). Peg-interferon ile de daha fazla etki gösterilememiştir. 2016 yılından sonra ise adjuvant melanoma tedavisinde  yeni bir dönem başlamış, opere evre 3 yüksek riskli melanomda immunoterapiler ile nükssüz sağkalım ve genel sağkalım katkısı göstermiştir. Sonrasında 2017’de melanom adjuvant tedavisindeki hızlı değişim yeni immunoterapi çalışmaları ve COMBI-AD gibi hedefe yönelik tedavi çalışmalarıyla yeni bir döneme geçmiştir. Rezeke edilmiş Evre 3 hastalarda PD-1/PD-L1 yolağı üzerinden etki eden immunoterapiler ile yapılan çalışmalarda nüksüz sağkalım 50 ayların üzerine çıkmış, riskte ise yaklaşık %30 ve üzeri olmak üzere  azalmalar tespit edilmiştir. Bu çalışmalarda PD-1inhibitörleri BRAF mutasyonundan ve PDL-1 düzeyinden bağımsız olarak nüksüz sağkalımda üstünlüğünü göstermiştir, Yakın zamanda immunoterapi kombinasyonları ile gerçekleştirilen çalışmalarda ise nüksüz sağkalım üstünlüğü gösterilememiş ve primer sonlanım karşılanamamıştır. BRAF ve MEK yolağı malign melanom gelişim patogenezinde majör rol oynamaktadır.  COMBI-AD çalışmasında BRAF inhibitörü olan dabrafenib + MEK inhibitörü olan trametinib ile kombinasyonu opere BRAF V600E yada V600K mutasyonu olan Evre 3A, 3B ve 3C hastalarda plaseboya kıyasla üstünlüğünü göstermiştir (medyan ulaşılamamış vs 16.6 ay, HR:0.47, 0.39 – 0.58  p < 0.001).

Sonuç olarak interferon artık adjuvan kullanım için özellikle yüksek riskli (Evre 3) hastalarda önerilmemektedir, yukarıda bahsedilen diğer tedavilere erişim olmadığında düşünülebilir. Türkiye’de de adjuvan tedavide lenf nodu tutulumu olan hastalarda Nivolumab ve Dabrafenib+trametinib gibi yeni ajanlar onay almıştır. Evre 3 malign melanomda neoadjuvan tedaviyi takiben adjuvant tedavide ve yine Evre 2 hastalıkta adjuvant tedavide hedefe yönelik tedavilerin ve immunoterapilerin çalışmaları devam etmektedir.