RA`da Neden Remisyon Yeterli Değil: RA`da Tedaviyi Önleyen Temel Hastalık Mekanizmaları Nelerdir?

Tedavi, romatoid artrit (RA) gibi kronik inflamatuar durumlar da dahil olmak üzere tüm hastalıkların tedavisi için arzu edilen amaçtır; ancak iyileşmeyi bırakın remisyon, RA'da düzenli olarak ulaşılabilen bir hedef haline yalnızca yirmi birinci yüzyılda olmuştur. İnflamatuar kronik hastalıklarda iyileşme nadirdir ve remisyon genellikle daha gerçekçi bir tedavi hedefidir. İyileşme ve remisyon farklıdır; her ikisi de semptomların kesilmesine yol açsa da, altta yatan hastalık süreci remisyonda aktif kalır ancak iyileşmede yoktur. 

Remisyona karşı tedavi

Moleküler tıptaki gelişmelere rağmen, mevcut algı, tedavinin bu tür hastalıklar için uzak bir hedef olmaya devam ettiği yönünde. Bu algı, RA için mevcut olan çok sayıda etkili tedaviye ve hastalık remisyonuna ulaşan hastaların oranındaki sürekli artışa tam bir tezat oluşturuyor. RA'da remisyon ve tedavi arasında büyük bir tutarsızlık var gibi görünmektedir. Peki bu tutarsızlığın temelinde ne yatıyor? Günlük klinik uygulamada romatologlar genellikle RA remisyonunu, şişmiş eklemlere vurgu yaparak hassas veya şişmiş eklemlerin olmaması olarak tanımlarlar. Tüm hastalık aktivite indeksleri, biraz farklı olsalar da, esasen aynı parametrelere dayanmaktadırlar; hassas ve şişmiş eklemlerin çok az sayıda veya yokluğunu gerektirmektedirler¹.

Sinoviyal inflamasyon ise büyük ölçüde sitokinle tetiklenen doğuştan ve adaptif immün hücre akışından kaynaklandığından, uygun şekilde hedeflenmiş sitokin bloke edici tedaviler (TNF, IL-6, granülosit-makrofaj koloni uyarıcı faktör ve Janus kinazları hedefleyenler gibi)  kullanılırsa, RA'lı hastaların >%50'si, büyük kayıtlardan elde edilen verilerle gösterildiği gibi, gerçek yaşam ortamlarında remisyona ulaşır².

Remisyona ulaşmak RA yönetiminde önemli bir kilometre taşını temsil etse de, remisyondaki hastalarda klinik belirti ve semptomların olmaması genellikle anti-romatizmal tedavinin sürekli kullanımına bağlı olduğundan iyileşmeye eşit değildir. Bu fikir, hastalığın belirti ve semptomlarında rahatlama sağlayan ve yaşam kalitesindeki kazanımları sağlayan mevcut RA tedavi stratejilerinin başarılarını azaltmaz, ancak alanın mevcut sınırlamalarını gösterir. Gerçekte remisyon, hastalığın ortadan kaldırılmasından çok, iltihabın etkili bir şekilde bastırılması anlamına gelir. Klinik bir bakış açısına göre, inflamasyonun sadece baskılanmış olduğu RA hastalarını, hastalığın gerçekten tedavi edilebileceği hastalardan ayırt etmek kolay değildir.

Bununla birlikte, remisyona ulaşmış RA'lı hastalarda tedavi durdurulduğunda remisyon ve iyileşme arasında ayrım yapmak mümkün olabilir. Tedaviyi durdurma girişimlerini sıklıkla hastalık nüksleri izler, bu da sinovitin etkili bir şekilde bastırılmasına rağmen bu bireylerde altta yatan patofizyolojinin aktif kaldığını düşündürür. RA için tedaviyi durdurduktan sonra nüks oranları % 40 ile % 80 arasında değişir, bu da altta yatan patofizyolojik süreçlerin (veya itici güçlerin) aktif kaldığını ve terapötik fren kaldırıldıktan sonra hastalığın nüksetmesine neden olduğunu gösterir³. 

Sürekli ilaçsız remisyon (> 12 ay), sürekli tedavi bağlamında remisyondan çok daha az yaygındır ve bu nedenle RA'ün 'tedavisine' daha yakın bir senaryodur. Erken RA hastalarının çoğunda sürekli ilaçsız remisyon oldukça nadirdir ve sonuçta tüm hastaların ~% 9-15'i tarafından elde edilmektedir. Bu durumun tedavi ile ilişkisi belirsizliğini korumaktadır, ancak sürekli ilaçsız remisyona sahip bireylerin eklem hasarında herhangi bir ilerleme göstermediği görülmektedir⁴.

RA'da remisyondan tedaviye geçişi bozan üç ana sürücü : adaptif  bağışıklık ile ilgili sürücüler, yerleşik sinovyal doku ile ilgili sürücüler ve "uzak" sürücüler olarak adlandırılır.

Adaptif bağışıklık faktörleri

Klinik gözlemler, çoklu modifiye edilmiş antijenlere karşı yaygın otoimmünitenin (anti-modifiye protein antikorları (AMPA'lar) formunda) sadece RA başlangıcını kolaylaştırmakla kalmayıp, aynı zamanda sürekli ilaçsız remisyonu daha az olası hale getirdiğini göstermiştir. Bu bulgular, otoimmüniteyi teşvik eden, altta yatan adaptif immün sistem disfonksiyonunun RA'nın bir sürücüsü olarak işlev görebileceğini göstermektedir. Gerçekte, bu fikir, RA için mevcut tedavilerin çoğunda olduğu gibi, bağışıklık toleransını eski haline getirememenin, iyileşmenin sağlanmasını engelleyebileceği şeklindeki kavramın temelini oluşturmaktadır. Adaptif bağışıklık sisteminin tedaviyi etkilediği en açık mekanizma antijenik maruziyetin düzenlenmesidir; örneğin, sigara ve potansiyel olarak diğer çevresel veya mikrobiyal uyaranlarla artan, akciğerlerin ve mukozal yüzeylerinde modifiye edilmiş proteinlerin ekspresyonu, sürekli antijen işleme ve T hücresi uyarımına yol açabilir. Sigarayı bırakmak, RA geliştirme riskini azaltır ve hastaların tedaviye yanıtını iyileştirir⁵. 

RA gibi otoimmün hastalıkta Treg hücrelerinin ve diğer T hücresi alt kümelerinin kararsızlığı ve esnekliği ile daha da karmaşık hale gelmektedir. IL-7 ve TNF gibi sitokinler RA'lu hastalarda Treg hücrelerinin baskılayıcı işlevini bozabilir. Dahası, sitotoksik T lenfosit ile ilişkili protein 4 (CTLA4) gibi Treg hücreleri için temel fonksiyonel moleküller, immünolojik sinapsda gecikmeyle toplanır, böylece T hücrelerinin artırılmış birlikte uyarıcı aktivasyonunu sağlar⁶.

Lenf düğümlerinde ve dalakta T foliküler yardımcı (TFH) hücrelerinin üretimi de antikor üretimi ile ilgilidir. Bu hücreler IL-21 üretir ve aktivasyonlarını, olgunlaşmalarını ve (oto) antikorların üretimini tetiklemek için B hücrelerini devreye sokar. Bu tür hücreler güncel tedavilerin  çoğu tarafından hedeflenmemiştir. Daha önceki çalışmalar, RA hastalarında remisyonda olsalar bile sitokin blokerlerinin ve metotreksatın otoantikor konsantrasyonlarını etkilemediğini göstermiş ve bu da TFH hücrelerinin çoğu hastada aktif kaldığı fikrini desteklemektedir. Geçtiğimiz birkaç yıl içinde, RA hastalarının sinoviyal membranında T periferal yardımcı (TPH) hücreler olarak adlandırılan benzer hücreler keşfedilmiştir; bu hücreler, TFH hücrelerinden farklı bir moleküler profile sahiptir⁷. 

Antikorların geliştirilmiş efektör işlevi:

RA'da sağlam B hücresi aktivasyonu, antikor üretimi ve afinite olgunlaşması için TFH hücre aktivasyonuna ek olarak antijenik stimülasyon gereklidir. Dolayısıyla, B hücresi tükenmesi sadece RA'yı engellemekle kalmaz, aynı zamanda otoantikor oluşumunu da bloke eder ve hastalığın başlamasını geciktirir. Romatoid faktör ve AMPA'lar içeren bağışıklık kompleksleri, monosit türevli makrofajlarda sitokin salınımını tetikleyebilir. Bu etkinin gücü, otoantikorlar üzerindeki Fc sialilasyon miktarından etkilenir⁸.

Düşük miktarlarda sialilasyon (B hücrelerinde ve plazmablastlarda IL-23 aracılı sialilasyon enzimlerinin aşağı regülasyonu ile indüklenir), antikorların proinflamatuar fonksiyonlarını artırır. Antikor efektör fonksiyonunda IL-23 tarafından tetiklenen gibi bir pro-inflamatuar fenotipe doğru bir kayma, otoantikorların efektör fonksiyonunu serbest bırakarak ve sitokin salımını tetikleyerek RA'nın inflamatuar nöbetleri için bir sürücü olarak işlev görebilir. 

Sinovyal doku faktörleri

Otoimmünite, RA'nın iyileştirilip iyileştirilemeyeceğini belirlemede önemli bir faktör olsa da, tek başına hareket etmeyebilir. RA'nın eklemlere bağışıklık hücresi akışı ve yerleşik doku değişikliklerinin bir kombinasyonundan kaynaklandığı bilinmektedir; Bu sinoviyal doku değişiklikleri, RA hastalarında eklemlere bağışıklık hücresi göçünden önce gelebilir veya hatta sorumlu olabilir, bu da onları RA'nın potansiyel bir sürücüsü haline getirir⁹.

Bu nedenle, artık sinoviyal membranın yüzeyinin, sinovyum ile eklem boşluğu arasında fiziksel bir bariyer (immün infiltrasyona bir bariyer) sağlayan ve hücresiz sinovyal sıvıyı sağlayan bir fagositoz yapan doku yerleşik makrofaj tabakası ile kaplandığını biliyoruz. RA'nın gelişimi, bu katmanın bozulmasını gerektirir; bununla birlikte, bu bariyerin sürekli sızdırması, artritin nüksetmesini ve kronikleşmesini büyük ölçüde kolaylaştırır. RA sırasında fibroblast gibi sinoviyositlerde (FLS'ler) meydana gelen değişiklikler büyük önem taşır. FLS'lerdeki metilasyon modelinin erken RA ve yerleşik RAarasında değiştiği bilinmektedir. Yerleşik hastalıkta, FLS'ler, tümü mezenkimal hücrelerin ve yapısal hücrelerin aktivasyonu ile ilişkili olan, Wnt-‐-katenin sinyal yolakları, integrin sinyal yolları ve trombositten  büyüme faktörü sinyal yolakları ile ilişkili hipometile (ve dolayısıyla aktive) genlere sahiptir. Bu bulgular özellikle ilgi çekicidir çünkü metilasyon ve asetilasyon enzimlerini manipüle eden ilaçlar kanser tedavisi için geliştirilmektedir ve RA'da güvenli olduğu kanıtlanırsa bu sinovyal doku değişikliklerini tersine çevirmek için kullanılabilir, bu da RA'yı iyileştirmeye bir adım daha yaklaştırır¹⁰.

 "Uzak" faktörler AMPA ile ilişkili otoimmünite ile ilgili olarak daha önce tartışılmış olmasına rağmen, sigara içmek aynı zamanda RA'nın iyileşmesini önleyen uzak, eklem temelli bir faktördür. Bronşiyal ve oral epitelde sitrülinasyon indüksiyonu gibi eklem dışı etkiler ve bu tür modifiye proteinlerin epitel yapıları üzerindeki bağışıklık sistemi tarafından tanınması, sigarayla iyileşmenin önlenmesini açıklayabilir. Eklemlerin dışındaki bölgelerdeki diğer faktörler de RA'da iyileşmenin başarısızlığına katkıda bulunabilir. Gastrointestinal mikrobiyota kompozisyonu, erken RA hastalarında zaten değişmiştir ve hatta hastalığın preklinik aşamaları sırasında bireylerde bile değişebilir. Lif metabolizması sırasında üretilen kısa zincirli yağ asitleri gibi bu mikrobiyotaların metabolik ürünleri, mide-bağırsak geçirgenliğini ve bağışıklık hücrelerinin bağırsaktan ikincil lenfoid organlara ve eklemlere göçünü kontrol eder. Bu nedenle, bağırsak sızıntısı, eklemlere bağışıklık hücresi akışının başka bir nedeni olabilir ve hastalığın nüksetmesini teşvik edebilir¹¹.

Görünüm

Remisyon önemli bir terapötik hedef olmasına rağmen, bunun dezavantajı, eğer tedavi sağlanamazsa potansiyel olarak ömür boyu sürecek tedaviye ihtiyaç duyulmasıdır. Genel olarak, RA'da remisyon ve iyileşme arasındaki kesişme noktasını belirleyen faktörleri tanımlamak için daha fazla çalışmaya ihtiyaç vardır; ancak şimdi RA'nın patofizyolojisini daha iyi anladığımız için tedavi potansiyelini benimsemeye başlamalıyız. Tedaviye doğru hareket,  hastalık etmenlerinin ve bunların nasıl hedef alınacağının daha derin bir şekilde anlaşılmasını gerektirecek ve sadece acil semptomları ortaya çıkaran efektör sitokinler hakkında bilgi sahibi olmayı gerektirmeyecektir. Bu bağlamda, çalışmalar remisyon ve tedaviyi birbirinden ayıran moleküler imzalara doğru ilerlemeye başlıyor.

RA'da tedavi için herhangi bir belirleyici henüz tanımlanmamış olmasına rağmen, bazı çalışmalar, sürekli ilaçsız remisyon öngörücüleri bildirmiştir.Genetik faktörlerin (paylaşılan epitop gibi) ve otoimmünitenin (anti-sitrüline protein antikorlarının varlığı gibi), sürekli ilaçsız remisyonun negatif prediktörleri olduğunu ve bu da adaptif immün sürücülerle ilişkili olarak tartışılan mekanizmaları yansıttığını gösterdi. Ek olarak, diğer proteinler arasında artmış IL-27 serum konsantrasyonunun, sürekli ilaçsız remisyon ile ilişkili olduğu tespit edilmiştir. IL-27 özellikle sinovyumda ektopik lenfoid benzeri yapı gelişimini inhibe eder ve bu nedenle hastalığın altında yatan etkenler olarak TFH hücre aktivasyonunun ve B hücresi olgunlaşmasının önemini yansıtır. Son olarak, immün düzenleyici metabolitler, sürekli ilaçsız remisyona ulaşan hastalarda tercihen yukarı regüle edilir. Bu metabolitler, alternatif olarak aktive edilmiş makrofajlara bağlı iyi bilinen bir bağışıklık düzenleyici aracı olan ʟ-arginin gibi amino asitleri ve ayrıca ʟ-prolin ve ʟ-lisin94'ü içerir¹². 

Sonuçlar

RA tedavisi her zaman öncelikle hastalığın belirti ve semptomlarını hızla kontrol etmeyi amaçlamalıdır. Şu anda mevcut olanlardan daha iyi anti-inflamatuar potansiyele sahip terapötikler geliştirmek zor olacaktır. Bununla birlikte, remisyon halihazırda tedaviden hedefe stratejiler için uygun bir amaç olsa da, RA'lı hastalarda antiinflamatuvar tedavinin giderek artan agresif kullanımından iyileşme olasılığı çok düşüktür. Peki sırada ne var? Odağı remisyondan tedaviye kaydırmanın RA tedavisi için bir sonraki büyük zorluk olduğu, çünkü yaşam boyu etkili olsa da inflamasyonun kontrolü RA'da nihai hedef olamaz. Pro inflamatuar efektörlerden farklı olan RA'nın altta yatan itici güçlerini hedeflemek, RA'da iyileşme elde etme girişimlerinde merkezi bir yaklaşım haline gelecektir, bunun tek nedeni RA'da anti inflamatuar ilaçların belirli bir doygunluk etkisi olması ve çoğu altta yatan etmenler güncel tedaviler tarafından ele alınmamaktadır. Bu tür yaklaşımları kullanmak, semptomları baskılamaktan ziyade hastalığı ortadan kaldırmak RA tedavisinin temel amacı haline gelebilir.