Romatizmal Hastalıklarda Otoimmün Komorbidite Veya Çoklu Otoimmünite Önemlidir

Başta romatoid artrit olmak romatizmal hastalıkların takip ve tedavi sırasında komorbid hastalıklar sık olarak karşımıza çıkmaktadır. Bu komorbid hastalıkların bir kısmı hipertansiyon, iskemik kalp hastalıkları ve hipertasiyon gibi hastalıklar iken, bir kısmı Hashimato troiditi, Sjögren sendromu ve vitiligo gibi otoimmün hastalıklardır.

Romatizmal dahil otoimmün hastalıklar hastalıklar dünyanın% 3-10'unu etkiler
Otoimmün hastalıkların çoğu çoklu genetik ve çevresel faktörlerin etkileşimine bağlı gelişir. Örnek olarak, ikiz çalışmalar romatoid artritin (RA) kalıtımının ~% 60 olduğunu göstermiştir. RA, sitrüline protein proteinleri (ACPA) pozitif ve negatif alt tiplerine ayrılır. RA kalıtım derecesi, öncelikle ACPA  pozitif olan RA hastaları için geçerliyken, seronegatif RA'nın kalıtım derecesi düşük gibi görünmektedir. Bu da bu iki durumun genetik arka planındaki farklılıkları göstermektedir. Bu nedenle, sınıflandırma kriterlerini karşılasa bile, her otoimmün hastalık heterojen bir yapıdadır. Bunun dışında, otoimmün hastalıklarda Raynaud fenomeni ve artrit gibi çeşitli semptomlar ortak olarak bulunabilir. Ayrıca bir kişide birden fazla otoimmün hastalık görülebilir. Bu duruma çoklu otoimmünite adı verilir. Otoimmün bozuklukların birlikteliğini gösteren önemli veriler vardır. Romatoid artrit, multipl skleroz, otoimmün tiroidit, Sjögren’in sendromu veya diğer bir dizi hastalığa sahip hastalar, başka bir otoimmün hastalık için önemli ölçüde artmış bir risk taşırlar. Sonuçta herhangi bir otoimmün bozukluğu olan bir hastada başka bir otoimmün bozukluğu gelişme olasılığı yüksektir(1). 

İki veya daha fazla otoimmün  hastalıklığın birlikte görülmesinin nedenlerini incelenmiştir. Çeşitli hipotezler ortaya atılmıştır. Bunlardan bir, immün sistemde otoimmünite varsa, immün sistemin mevcut hedef dışında başka birçok hedefe yönelmesi mümkündür. Bağışıklık sistemi kendine toleransını kaybettiğinde, diğer otoimmün hastalıklara neden olmaya daha yatkın hale gelir. Bunun dışında otoimmün hastalıkların tedavileri sırasında kullanılan bazı ilaçların immün sitemde yaptığı bazı değişiklikler sonucu ikinci bir otoimmün hastalık ortaya çıkabilir. Bu durum için en iyi örnek multiple sklerozda (MS) kullanılan immünmodülatör ilaçlardır (2).

Ailesel veya genetik yatkınlığı olan bireylerde immünolojik veya psikolojik faktörleri de içeren çevresel tetikleyiciler sonucu ikinci bir otoimmün bozukluk ortaya çıkabilir.

Son yıllarda genetik yatkınlık ve faktörler açısından çok sayıda çalışmalar yapılmaktadır. Başlıca histo-kompatibilite kompleksindeki (MHC) genlerin, otoimmün hastalıkların çoğunda en güçlü tek genetik etki olduğu bildirilmiştir. Bu MHC lokusları birkaç otoimmün hastalık arasında paylaşılan genetik faktörlerin ilk ve en sağlam örnekleridir. 2007'den bu yana, genom boyu ilişki çalışmasındaki (GWAS) hızlı gelişmeler, birçok karmaşık hastalık için yüzlerce genetik risk faktörünün tanımlanmasını sağlamıştır. Bir otoimmün hastalıkla ile ilişkili genetik varyantlar diğer hastalıklara risk oluşturmaktadır (1). Son yıllarda bu konuda çeşitli çalışmalar yapılmıştır. Li ve ark.adaşları, on çocuk otoimmün hastalığın bir meta-analizini gerçekleştirmiştir. Araştırmacılar tanımlanmış ilişkili lokusların % 81'inin en az iki otoimmün hastalık tarafından paylaşıldığını göstermişler. Bu da nispeten yüksek bir paylaşım oranına işaret etmektedir. 

Ellinghaus ve arkadaşları, ankilozan spondilit, Crohn hastalığı, psöriazis, primer sklerozan kollajit (PSK) ve ülseratif kolit dahil olmak üzere, yakından ilişkili beş seronegatif inflamatuar hastalığa dayalı bir meta-analizini gerçekleştirmiştir. Araştırmacılar komorbiditenin pleiotropi (risk alellerinin çoklu hastalıklarla paylaşılması) veya heterojenliğe (bir hastalığın alt grubunun başka bir hastalık için daha yüksek risk aleli yükü) bağlı olup olmadığını incelemişler. Sonuçlar hastalar arasında artan komorbidite oranlarının heterojenlik yerine biyolojik pleiotropiye bağlı olduğunu göstermektedir (1). 

Acostata-Herrera ve arkadaşları  sistemik skleroz (SSc), sistemik lupus eritematozus (SLE), RA ve idiyopatik inflamatuar miyopatileri (IIM) içeren dört sistemik seropozitif romatolojik hastalıkla ilgili genom boyunda ilişki çalışması ile ilgili bir meta-analiz yayınladılar.

Bu hastalıkların ana özellikleri otoantikor üretimi olmasıdır.

Ortak genetik etiyolojileri bulmak için Avrupa kökenli nüfuslardan daha önce yayınlanmış GWAS veri kümelerini birleştirerek beşi yeni 27 ortak lokus belirlemişler. En az iki sistemik seropozitif romatizmal hastalıkla ile ilişkili 26 tek nükleotid polimorfizmi (SNP) göstermişler. Sonuçlar, ilişkili varyantların % 85’inin en az üç hastalık tarafından paylaşıldığını göstermiştir. SLE% 100 birliktelik gösterirken, SSc ve IIM çoğunluğu ile ve RA’nın da 26 SNP'nin yarısından daha azıyla ilişkili olduğu gösterilmiş. Bu durum SLE'nin bu dört sistemik seropozitif romatolojik hastalığın bir prototipi olma olasılığının daha yüksek olduğunu göstermektedir (1). 

Paylaşılan genetik faktörler, farklı otoimmün hastalıklar arasında, paylaşılan hastalık risklerinin mekanik temelini göstermektedir. Bu fikir, bağışıklık aracılı hastalıkların ortak bir genetik temelinin öncülüne dayanmaktadır. Bununla birlikte, aynı risk faktörlerinin farklı hastalıklarda farklı etkileri olabilir. Örneğin, son GWAS verileri önemli risk oranlarının miktarının ekspresyon nicelik lokusu (eQTL) olarak çalıştığını göstermektedir. eQTL'nin hücreye spesifik olarak çalışması veya çeşitli uyarıcı koşullara bağlı farklı olarak çalışması muhtemeldir. Farklı hastalıklar için aynı etki yönüne sahip bir lokus ortak bir mekanizmada çalışırken, ters yönde bir etkiye sahip bir lokus herhangi bir karşı hastalık mekanizması olarak çalışabilir. Her iki etki yönü önemli bilgiler verecek ve böylece bu hastalıklar arasındaki karmaşık mekanik ilişkinin aydınlatılmasına yardımcı olacaktır (1).

Genetik temeli çalışmalarla açıklanmaya çalışılan çoklu otoimmün hastalıkları 3 grupta sınıflandırmak mümkündür. 
Tip 1; miyasteni gravis, timoma, polimiyozit ve dev hücreli miyokardit. 
Tip 2; Sjögren sendromunu, romatoid artrit, primer biliyer siroz, skleroderma ve otoimmün tiroid hastalığı. 
Tip 3; otoimmün tiroid hastalığı, miyastenia gravis ve / veya timoma, Sjögren sendromu, pernisiyöz anemi, idiopatik trombopenik purpura, Addison hastalığı, tip 1 diyabetes mellitus, vitiligo, otoimmün hemolitik anemi, sistemik lupus eritematöz ve dermatit herpetiformis (2).

Somers ve arkadaşları, 1990-1999 yılları arasında Birleşik Krallık Genel Uygulama Araştırma Veritabanından alınan verilerle bir dizi popülasyon tabanlı kohort çalışması yürüttüler. Amaç RA, otoimmün tiroidit, MS ve insüline bağımlı diyabetes mellitusun birlikte ortaya çıkma risklerini değerlendirmekti. RA oranları diyabetli kadınlar arasında daha yüksek saptanmış. Otoimmün tiroidit ve RA birlikteliği yüksek bulunmuştur. Ancak araştırmacılar RA ve MS arasında ters bir ilişki olduğunu göstermişlerdir(2).  

Bu görüşlerin aksine anlamlı bir ilişki olmadığını iddia eden araştırmacılarda da vardır.

Farez ve arkadaşları multiple skleroz tanısı alan hastalarda otoimmün hastalık sıklığının kontrol grubuna göre artmadığı bildirmişlerdir. Ayrıca bir veya daha fazla otoimmün bozukluğu olan hastalarda MS ortaya çıkma olasılığı artmamıştır(2). 

Bunun dışında otoimmün hastalıkların tedavisinde kullanılan ilaçların diğer bir otoimmün hastalığa yol açmayacağını gösteren verilerde de vardır.

Newyork MS kayıt kütüğünde tedavi alanlarla almayanlar arasında fark bulunmamıştır. İlaçların etkileri tüm immünmodülatör veya immünsüpresif ilaçlara genelleştirilemeyeceği ve gruba bağlı olabileceği düşünülmektedir (2).

Yukarıda bahsedilen birkaç çalışma dışında, çalışmaların çoğunluğunda çoklu otoimmünitenin varlığı gösterilmiştir.

Çoklu otoimmünite RA'da yaygındır ve klinik ve immünolojik özelliklerden etkilenir. Yapılan bir çalışmada RA popülasyonunda tiroid hastalıkları ve diğer otoimmün hastalıkların varlığının, tedaviye başlandıktan 4 ay (± 1-2 ay) sonra DAS28-CRP'nin daha kötü olması ile korele olduğu saptanmıştır. Bu sonuçlar 2010'a göre yapılan çalışmada  gösterilen tiroid hastalığı olan RA hastalarında tedaviye yanıtının daha kötü olduğunu gösteren bulgularla uyumlu olduğu görülmüştür. Bunun dışında Sjögren sendromu tanısı konan RA hastalarında daha fazla komplikasyon ve sistemik tutulum görülmektedir. Bu durumu iyileştirmek için komorbiditelerin periyodik değerlendirmesi akılda tutulmalıdır. Eş zamanlı tiroid hastalıkları veya DM tanısı koymak için tüm RA hastalarında TSH ve HbA1C'yi yıllık olarak ölçülmesi önemlidir. Dahası, hastalar sikka semptomları  ile başvurduktan hemen sonra Ro / SSA ve La / SSB otoantikorların değerlendirilmesini gerekir. Kalsiyum seviyesi sürekli yükselirse, PTH ölçümü dikkate alınmalıdır. Megaloblastik anemi durumunda, B12 vitamini eksikliğinden şüphelenilmeli ve B12 vitamini seviyesi laboratuvar ölçümü yapılmalıdır (3). 

Sonuç olarak başta romatoid artrit ve sistemik bağ dokusu hastalıkları olmak üzere otoimmün hastalıkların takip ve tedavisinde çoklu otoimmünite göz önünde tutulmalıdır. Başta çoklu otoimmün hastalıklar olmak üzere komorbiditeler açısından gerekli incelemeler yapılmalıdır. Saptanan çoklu otoimmün hastalıkların sıkı takibi ve tedavisi prognoz açısından önemlidir.