Romatoid Artritte İki Yeni Tanı Biyomarkerı

Romatoid artrit (RA), etiyolojisi bilinmeyen, sistemik inflamasyon ve progresif eklem hasarı ile karakterize erozif kronik inflamatuar bir hastalıktır. RA hastalarında sinovitin kontrol altına alınamaması ve devam etmesi halinde hastalarda kalıcı eklem hasarı ve fonksiyon kaybı gözlenmektedir. Hastalığın ilk iki yılı, hastalığın erken teşhisi ve etkin tedavisi ile geri dönüşümü olmayan hasarların önlenmesi açısından kritiktir. RA tanısı; anamnez, fizik muayene, görüntüleme yöntemleri ve serolojik testler birlikte değerlendirilerek konulmaktadır. Bir kısım hastada erken RA döneminde inflamasyon parametreleri (eritrosit sedimentasyon oranı [ESO], C-reaktif protein [CRP], nötrofil/lenfosit oranı [NLR]) normal seyredebilir ancak subklinik inflamasyona bağlı hasar riski önemli bir sorundur. Bu tanı araçlarının yanında bazı spesifik otoantikorların varlığı da RA’nın erken tanısında kritik rol oynamaktadır. RA’da en sık değerlendirilen otoantikorlar romatoid faktör (RF) ve anti-siklik sitrulin (sitrüllenmiş) peptid antikorudur (ACPA, Anti-CCP)^1,2.

Romatoid faktör (RF), 1937’de Waaler tarafından keşfedilmiş ve RA'nın serolojik teşhisinde bir dönüm noktası olarak görülmüştür. RF, IgG molekülünün Fc kısmında yer alan  antijenik bölgelere karşı  oluşan antikordur. RF, romatoid artrit (RA) hastalarının %70-80’inde pozitif olabilmektedir. RF’nin RA için özgüllüğü (%60-75) düşüktür hatta erken RA’da bu oran daha da düşüktür. RF hastalık semptomları başladıktan sonra veya hastalığın başlangıcından yıllar önce pozitif olabilir, dolayısıyla onun varlığı hastalık gelişme riskinin arttığını da gösterebilir. RF pozitifliği tek başına değil, klinik ile birleştirildiğinde etkin bir tanı aracı olabilmektedir. Sağlıklı popülasyonda, kronik enfeksiyonlarda ve diğer otoimmün hastalıklarda da (sistemik lupus eritematozus[SLE], sjögren[Sj], mikst bağ dokusu hastalığı[MBDH]) pozitif olabilmektedir. Ayrıca yaş arttıkça RF pozitifliği de artabilmektedir³.

Yine ACPA, siklik sitrulin peptid‘e karşı  oluşmuş  antikorlar olup oldukça spesifiktir. Erken, farklılaşmamış artriti olan ACPA-pozitif bireylerde daha sonra RA gelişme oranı riski daha yüksektir. ACPA pozitifliği HLA-DRB1 ve PTPN22 1858T allelleri dahil olmak üzere çeşitli genetik, sigara, oral kontraseptif kullanımı, aşırı kafein alımı gibi çevresel ve yaşam tarzı ile ilgili faktörlerle ilişkilendirilmiştir. Güncel çalışmalara göre RA'da anti-CCP testinin duyarlılığı %60-80'dir ve % 95-99 gibi çok yüksek bir özgüllüğü vardır. ACPA, RF gibi sadece tanısal değeri olmayıp radyografik progresyon ve hastalığın ektra-artiküler tutulumları açısından da prognostik açısından değerlidir.  ACPA pozitifliği sadece tanı aşamasında değil, tedaviye yanıt açısından da bir belirti olabilmektedir. Yüksek ACPA düzeyi, belirli biyolojik ajanlara (rituximab, abatacept) klinik olarak iyi bir yanıt verileceğinin göstergesidir. Bu nedenle ACPA, hasta odaklı tedavi seçiminde önemli olabilir^4,5.

ACPA daha spesifik olmakla birlikte genellikle RF ile beraber bakılmaktadır. Her iki otoantikor 2010 American College of Rheumatology (ACR) RA sınıflandırma kriterlerine dahil edilmiştir. Hastaların yaklaşık üçte birinde ACPA negatiftir, bu da erken aşamada teşhiş koymayı zorlaştırmaktadır. Bunun yanında ACPA negatif hastaların klinik gidişatı, ACPA pozitif hastalardan farklı seyretmektedir. Bu nedenle ACPA negatif hastaların erken dönemde tanı alması büyük önem taşımaktadır. RA hastalarında yeni otoantikorların keşfedilmesi hem bu hastaların erken tanı almasına hem de RA hastalığının patofizyolojisinin daha iyi anlaşılmasına katkı sağlayacaktır^4,6. 

Li K. ve arkadaşlarının (Li K. ve ark.) ACPA-negatif RA hastalarında yeni otoantikorlar keşfetmek amacıyla yaptıkları çalışmanın sonuçları, 2021 yılının başında “Annals of the Rheumatic Diseases” dergisinde yayınlandı. Li ve ark. yaptıkları çalışmalar sonucunda RA hastalarında göreceli olarak yüksek spesifite gösteren 9 yeni otoantikor (anti-DUSP11, anti-PTX3, anti-PAGE5, anti-DOHH, anti-METTL21C, anti-FGF12, anti-UBXN10, anti-TBC1D19 ve anti-STK3) keşfetti. Bu 9 otoantikorun ACPA-pozitif RA hastalarının DAS-28 skorlarıyla ve hassas eklem sayılarıyla pozitif korelasyon gösterdiğini saptadılar. Ayrıca bu otoantikorlardan 8’inin ESO ile de pozitif korelasyon gösterdiği belirlendi⁷.

Bu otoantikorlar arasında RA için en yüksek sensitiviteyi gösterenlerin anti-PTX3 ve anti-DUSP11 olduğu belirlendi. Yapılan analizler sonucunda ACPA-negatif RA hastalarında anti-PTX3 ve anti-DUSP11 pozitifliği sırasıyla %27,56 ve %31,80 (ACPA-pozitif RA hastalarıyla benzer sonuçlar) olarak sağlıklı kohort (%4,69 ve %2,35) ile farklı hastalıklara sahip kontrol grubundan ( %10,04 ve %8,49) anlamlı olarak daha yüksek(p<0.0001) bulundu. Anti-PTX3 ve anti-DUSP11 birlikte değerlendirildiğinde ACPA durumundan bağımsız olarak tanı sensitivitesinde (%38) ve spesifitesinde (%88,72) anlamlı artış gözlendi⁷. 

Anti-PTX3 antikorları, daha önce sistemik lupus eritematozus ve ANCA-ilişkili vaskülit gibi farklı otoimmün hastalıklara sahip hastalarda da saptanmıştır. Yapılan çalışmalarda anti-PTX3 antikorunun ANCA-ilişkili vaskülitlerin tanısı için değerli bir biyobelirteç olarak kullanılabileceği, ayrıca lupus ve ANCA-ilişkili vaskülit hastalarında hastalık aktivitesini değerlendirmede yarar sağlayabileceği belirtilmiştir. Yapılacak prospektif uzun vadeli çalışmalar anti-PTX3 ve anti-DUSP11 antikorlarının RA tanısındaki rolünü daha iyi anlamaya yardımcı olacaktır^8,9,10.

Tüm gelişmelere rağmen hala RA hastalarının bir kısmında tanı ve tedavi gecikmektedir. Bu nedenle RA tanısında ve tedavisinde yol gösterici olacak otoantikorlara büyük ihtiyaç duyulmaktadır.  Buna benzer çalışmalar hiç kuşkusuz RA tanı ve tedavisinde daha iyi bir noktaya gelmemizi sağlayacak, bu da hastaların yaşam kalitesini yükseltecektir.