Romatoid Artritte IL6R Blokerlerine Tedavi Yanıtını Önceden Tahmin Etmek Mümkün Mü?

RA, tedavi edilmezse şiddetli ağrıya, fonksiyonel sakatlığa ve eklem hasarına neden olan sinovyal eklemlerin kronik inflamatuvar bir hastalığıdır. Erken hastalıkta zayıf hastalık kontrolünün eklem hasarı ve sakatlık dahil daha kötü uzun vadeli sonuçlarla ilişkili olduğu bildirildiğinden; kılavuzlar hastalık aktivitesinin erken ve etkili kontrolünü önermektedir¹. 

Bir dizi bDMARD, RA patogenezine neden olan inflamatuar sürecin farklı yollarını hedefler. Bunlar, TNF, IL-6, T hücresi birlikte uyarıcı ve B hücresi yolaklarını ve JAK / STAT sinyallemesini inhibe eden ilaçları içerir. Bununla birlikte, her ilaç sınıfı için, klinik deneyler, tedavilerin % 40 hastada iyi hastalık kontrolü sağlayamadığını göstermektedir, ancak şu anda, bir hastanın alması gereken bDMARD'ları seçmek için bilimsel olarak yönlendirilen bir strateji yoktur; birçok ülkedeki kılavuzlar, ilk önce en ucuz ilacı kullanarak maliyet temelinde seçim yapılmasını önermektedir. Bir bDMARD'a yanıt verilmemesi hem hasta hem de ekonomi üzerinde olumsuz bir etkiye sahiptir. Örneğin, hastalar etkisiz tedaviler alırken süregelen semptomlara sahip olacaklar, tedavinin potansiyel yan etkilerine maruz kalacaklar ve etkisiz tedavilerin uygulanması sağlık bakım kaynaklarının boşa harcanmasına neden olurken eklem hasarı riski altında olacaklardır².

Bilinçli tedavi seçimlerine izin vermek için bDMARD'lara verilen tedavi yanıtını güvenilir bir şekilde tahmin etmek için kullanılabilen biyobelirteçler oluşturmak amacıyla çok sayıda çalışma yapılmıştır. Bu çalışmanın çoğu, TNFi'ye verilen yanıtı tahmin etmeye odaklanmıştır³. Klinik özellikler, ilaç uyumu, genetik varyantlar, transkriptomik faktörler ve otoantikorlar, ilaç seviyeleri ve anti-ilaç antikor seviyeleri dahil proteomik ölçümlerin tümü, tedavi yanıtını tahmin etmek için potansiyel biyobelirteçler olarak incelenmiştir. Çok daha az sayıda çalışma, diğer bDMARD sınıflarına yanıtın biyobelirteçlerini araştırmıştır.

IL-6 yolağı inhibitörleri

IL-6, RA'nın inflamasyon ve sistemik özelliklerine aracılık etmede önemli bir sitokindir; bunlar sinovit, yorgunluk, anemi, anoreksi ve kemik kaybını içerir. IL-6'nın inflamasyona aracılık etmedeki önemli rolü nedeniyle, IL-6 inhibitörleri (IL6i) geliştirilmiştir ve şu anda RA tedavisi için ; tocilizumab (TCZ) ve sarilumab (Türkiye’de onaylı değil) onaylı tedaviler arasındadır⁴. Hem insanlaştırılmış monoklonal antikor (mAb) TCZ hem de tamamen insan mAb sarilumab, çözünür ve membrana bağlı IL6R'yi hedef alırlar.

Tocilizumab'a tedavi yanıtını tahmin etme

Birçok çalışma, farklı biyobelirteçler ile TCZ'ye klinik yanıt arasındaki ilişkiyi araştırmıştır. Bazı durumlarda seçilen özellikler, TNFi'ye yanıtın öngörücülerine dayalı bulgulara dayanıyordu.Öngörücü özelliğin belirli bir tedaviye özgü olmaktan çok prognostik bir biyobelirteç olduğunu öne sürüyordu. TCZ'ye yanıt ile ilişkili olduğu bildirilen biyobelirteçler, klinik, genetik, transkriptomik ve serum biyobelirteçlerini içerir.

Klinik biyobelirteçler

TNFi'ye yanıtla ilgili çalışmalar, klinik özelliklerin tedaviye yanıtla ilişkili olduğunu tutarlı bir şekilde tanımlamıştır. Daha yüksek yanıt olasılığı ile ilişkili faktörler arasında obezite, daha yüksek tedavi öncesi hastalık aktivitesi bulunmaktadır. IL6i için de benzer bulgular bildirilmiştir; örneğin, iki çalışma, yüksek başlangıç ESR, yüksek başlangıç CRP ve daha yüksek başlangıç DAS28-ESR skorları gibi yüksek tedavi öncesi hastalık aktivitesi özelliklerinin de TCZ'ye yanıtla ilişkili olduğunu bildirmiştir⁵.

Genetik biyobelirteçler

IL6R'yi kodlayan gen içindeki bir genetik polimorfizmin RA'ya yatkınlıkla ilişkili olduğu doğrulanmıştır. Gen, TCZ'nin hedefi olduğundan, birkaç çalışma, gen boyunca aynı veya diğer varyantların TCZ tedavisine yanıtla ilişkili olup olmadığını araştırmıştır. SNP(tek nükleotid polimorfizm)’yi kapsayan bir haplotip varyantının, başlangıç ve 6 ay arasında şişmiş eklem sayısı (SJC) skorlarında daha az iyileşme ile ilişkili olduğunu bildirdi⁶. Küçük örneklem büyüklüğü ve çelişkili bulgular nedeniyle, genetik varyasyonun terapötik yanıtı etkileyip etkilemediğini çözmek için daha büyük çalışmalar gereklidir.
CD69 ve GALNT18 ile ilişkili SNP'ler ile TCZ'ye yanıt arasındaki korelasyon, küçük bir aday gen çalışmasında doğrulanmıştır. Bununla birlikte, daha büyük kohortlarda doğrulanırsa, yanıtı tahmin etmek için klinik, genetik ve diğer özellikleri birleştiren bir algoritmada yararlı olabilirler.

Transkriptomik biyobelirteçler

Transkriptom, belirli bir zaman noktasında bir hücre veya dokuda eksprese edilen haberci RNA veya gen ürünü miktarını ifade eder⁷. Çeşitli çalışmalar, transkriptomik biyobelirteçlerin TCZ tedavi yanıtı ile ilişkili olduğunu bildirmiştir. Bir çalışma, periferik kan mononükleer hücrelerinde Tip 1 IFN yanıt genlerinin (IFI6, MX2 ve OASL) ve Metallothionein 1 G (MT1G) genlerinin göreceli ifadelerinde TCZ'ye yanıt verenlerle yanıt vermeyenler arasında önemli bir fark olduğunu bildirdi.

Serum biyobelirteçleri 

Serum biyobelirteçleri, hastanın serumunda ölçülen proteinleri ifade eder ve pek çok çalışma, bunları TCZ'ye verilen tedavi yanıtını tahmin etmekle bağlantılı olarak araştırmıştır.Bir kohortta, 4 haftada düşük serum D-dimer ve IL-1β seviyelerinin 52 haftada TCZ'ye tedavi yanıtını öngördüğü bildirilmiştir. Başka bir çalışma, 0.2 μg / ml'nin üzerinde serum gp130 seviyelerine sahip TCZ ile tedavi edilen hastalar arasında,% 60'ın remisyonda olduğunu ve seviyelerin bu değerin altında olduğunda yalnızca% 19'un remisyonda olduğunu bulmuştur. Son olarak, TCZ monoterapisini adalimumab monoterapisi ile karşılaştıran ADACTA çalışmasından serum örneklerinin analizi, hem serum ICAM1 hem de CXCL13'ün 24. haftada TCZ'ye yanıt ile ilişkili olduğunu bildirmiştir⁸. Spesifik olarak, düşük ICAM1 ve yüksek CXCL13 seviyelerine sahip hastalar, TCZ'ye en yüksek yanıtı göstermiştir.

Hücresel çalışmalar

RA'da tedaviye yanıtın prediktörleri olarak hücre alt tiplerini araştıran çok az sayıda çalışma vardır. Daha yüksek bir başlangıç NK hücre sayısının TCZ ile 3 aylık tedaviden sonra klinik remisyonla ilişkili olduğu gösterilmişti⁹, ancak TNF inhibitörlerine yanıt ile hiçbir ilişki gözlenmedi. Daha büyük bir kohortta replikasyon gereklidir, ancak sonuçlar, NK hücrelerinin başlangıçtaki ölçümünün TCZ'ye yanıtı tahmin edebileceğini göstermektedir.

Gelecekteki çalışmalar için dikkate alınacak noktalar

Biyobelirteçin IL6i'ye verilen tedavi yanıtıyla ilişkili olduğunu gösteren çalışmalar küçük örneklem boyutlarında yapılmıştır ve çoğaltma eksikliği vardır, bu nedenle bulgular anlamlı değildir. TCZ çalışmaları, bulgular tutarlı olduğundan ilaç seviyelerinin gelecekteki tepkinin potansiyel biyobelirteçleri olduğunu göstermektedir. Ayrıca, TCZ ve sarilumab ile tedavi edilen hastalarda yapılan bağımsız çalışmaların her ikisi de düşük başlangıç sICAM1 ile tedavi yanıtı arasındaki ilişkiyi bildirmiş ve yine güvenilir serum biyobelirteçlerinin tanımlanabilmesi için cesaret vermiştir. Bununla birlikte, diğer potansiyel biyobelirteçler, klinik uygulamada kullanımları için değerlendirilmeden önce daha büyük, bağımsız kohortlarda daha fazla doğrulama gerektirir.Tedavi yanıtını tahmin etmek için birden çok farklı klinik, çevresel ve biyolojik örneklerde alınan verileri kullanan bir çoklu biyobelirteç algoritmasının uygulanmasına yönelik artan bir görüş birliği vardır. Şu anda bu özel alanda sınırlı araştırma olmasına rağmen; birden fazla veri türünde moleküler remisyona ulaşan hastaların, buna göre klinik remisyon elde eden hastalara kıyasla daha iyi uzun vadeli sonuçlar elde etme olasılığının daha yüksek olduğunu bildirdiler. 

Tedavi yanıtının değerlendirilmesi

Tedavi yanıtını tahmin etmek için biyobelirteçleri belirlemeye çalışan araştırmacılar için önemli bir konu, yanıtın gerçek ölçümüdür. Hastalık Aktivite Skoru 28 (DAS-28), ve Klinik Hastalık Aktivite İndeksi (CDAI) kullanılmaktadır. Her iki hastalık aktivitesi ölçümünde de sübjektif bileşenler baskındır. CDAI'nin DAS28'den daha az nesnel ölçüt içerdiği göz önüne alındığında, gözlemsel çalışmalarda tedavi yanıtının bir ölçüsü olarak nasıl performans gösterdiğinin dikkate alınması gerekir. Bir sonuç yanlış ölçülürse, o sonucun öngörücülerinin belirlenmesi daha da zor hale gelir. Gelecekteki çalışmalar, ölçüm tutarlılığını sağlamak için gerçek yaşam veri  çalışmaları için daha objektif hastalık aktivitesi ölçümlerinin tanımlanmasını gerektirebilir.

Hasta uyumunun etkisi

Potansiyel biyobelirteçleri araştıran çalışmalardaki bir diğer önemli konu, hasta uyumunun nadiren hesaba katılması, ancak uyumsuzluğun yaygın olması tedaviye yanıt vermeme ile ilişkilendirilebilir.Bu nedenle, yanıt vermiş olabilecek hastalar (bir biyobelirtecin varlığına bağlı olarak), tedaviye uyumsuzluk nedeniyle yanıt vermeyenler olarak yanlış sınıflandırılabilir.

Sonuç

Sonuç olarak, RA hastalarında IL6i'ye, özellikle de TCZ'ye tedaviye yanıtı öngörebilen biyobelirteçleri tanımlamayı amaçlayan çeşitli çalışmalar yapılmıştır. Önemli yatırımlara rağmen, şimdiye kadar sınırlı başarı sağlanmıştır ve henüz bu ortamda klinik olarak yararlı olan hiçbir biyobelirteç gösterilmemiştir. Bununla birlikte, ilaç seviyeleri ve serum sICAM1 seviyeleri şimdiye kadarki en büyük vaatleri gösteren, bağımsız ve daha büyük kohortlarda replikasyon çalışmalarını hak eden bazı ümit verici bulgulardır. Kafa karıştırıcı ve subjektif hastalık aktivitesi ölçümlerinin kullanılması gibi çalışmaların güvenilirliğini etkileyen konuların da ele alınması gerekir. Biyobelirteç çalışmalarından elde edilen ilk bulgular, bireysel olarak ele alınan biyobelirteçlerin klinik uygulamada yararlı olma ihtimalinin düşük olduğunu ve çoklu biyobelirteç tahmin modelinin en fazla faydayı sağlayabileceğini göstermektedir.