Spinal Musküler Atrofi (SMA): İzlem ve Değerlendirme Parametreleri

Spinal musküler atrofi (SMA), tarihsel olarak bebeklik ve çocukluk yaş grubunun en ağır gidişli nörodejeneratif hastalıklarından birisi idi. Otozomal resesif olarak kalıtılan bu alt motor nöron hastalığı, genin 5. kromozomun uzun koluna lokalize edilmesi sonrasında, temel moleküler biyoloji alanında çalışmalar, RNA ve protein düzeyinde ‘survival motor neuron 1’ proteininin (SMN1) fonksiyonunun anlaşılması, hayvan çalışmaları, SMN1 genine bağımlı ve SMN1 geninden bağımsız inovatif tedavilerin geliştirilmesi klinik denemeler ve hastalığın doğal gidişinin değişmesi ile nöromusküler hastalıklar alanında inanılmaz gelişmelerin yaşandığı hastalık grupları ötesinde, son yılların büyük bir başarı öyküsü prototipi olarak karşımıza çıkmaktadır.

Tüm bu gelişmeler eşliğinde, ağır ve ölümcül gidişli bir hastalığın tedavi edilebilen bir hastalık formuna dönüşmesi, başta doğru eğitim ve etkileşim olmak üzere, erken tanı, standart bakım kriterlerine uyum, sağlık sistemini her aşamada hastalar, aileleri ve etkilenen bireylerin de dikkate alındığı değerlendirme sistemleri ve izlem protokollerinin oluşturulması konusunda harekete geçirmiştir.

Klasik olarak hastalık başlama yaşı ve kazanılan maksimum motor gelişim basamağına göre sınıflandırılır. İntrauterin dönemde başlangıç gösteren formdan (SMA tip 0), yenidoğan ve erken-bebeklik (SMA tip 1), çocukluk (SMA tip 2 ve 3), adolesan ve erişkin (SMA tip 3) ve erişkin (SMA tip 4) dönemde başlangıç gösteren formlara kadar geniş bir spektrumda bulgu verebilir. Fenotipten bağımsız olarak 5q ile ilişkili SMA, hastaların yaklaşık %95’inde SMN1 geni, ekzon 7 ve 8’de veya sadece 7’de homozigot delesyon sonucu ortaya çıkar. Genel olarak tüm popülasyonlarda taşıyıcılık oranı 1/40-1/60 arasında değişirken, insidans 1/6000-1/10000 canlı doğum olarak tanımlanmıştır.

Tanı ve genetik incelemeler, fizik tedavi ve rehabilitasyon yaklaşımları, ortopedik bakım, büyüme ve kemik sağlığının değerlendirilmesi, beslenme, solunum sistemi, akut bir durumda hastaneye yatış, diğer organ sistem tutulumları, ilaçlar, tıbbi ve palyatif bakım konuları SMA Çalışma Grubunun 2018 yılında yayımladığı standart bakım kriterleri dikkate alınarak, her hastaya, bireysel olarak, hastalık evresi ve hastalık süresi dikkate alınarak uygulanmalıdır. Standart bakım ve izlem kriterlerinin merkezinde hasta, hasta ailesi ve etkilenen bireylerin bulunması ve primer bakım aldıkları aile hekimleri başta olmak üzere, sorumlu uzman ekiplerin doğrudan çocuk ve erişkin nöroloji uzmanları ile iletişimde olması sağlanmalıdır (Şekil 1).

Şekil 1. Spinal musküler atrofi (SMA) izlem ve yönetiminde multidisipliner bakım.

Tarama programları aracılığı ile yenidoğan döneminde tanı konulması ve asemptomatik hastaların tedavi edilmesi, semptomatik hastalarda da hastalık gidişinin, motor, beslenme ve solunum parametreleri açısından fenotipi değiştirmesi ile hastalığın tipler arasında geçiş gösterdiği ve gelişim basamaklarının doğal gidişinin de değiştiği bilinmektedir (Şekil 2). Presemptomatik evrede yenidoğan tarama programı ile tanı alan bir hasta tamamen  normal bir klinik gidiş gösterirken, semptomatik evrede tanı alan bir SMA tip 1 hastasında bulguların başlama yaşı değişebilir ve/veya hastalık tip 2 formuna evolüsyon gösterebilir.               

Şekil 2. Farklı fazlarda tanı alan SMA hastalarında tedavi altında hastalık bulgularının evolüsyonu ve tipler arasında geçiş (Serra-Juhe at al; 11 numaralı kaynak kullanılarak hazırlanmıştır.)         

Bu gelişmeler eşliğinde, SMA sınıflaması yenidoğan döneminde tarama ve/veya asemptomatik dönemde tanı alan ve tedavi edilen, semptomatik dönemde tanı alan ve tedavi edilen, fonksiyonel olarak oturabilen ve oturamayan, yürüyebilen veya yürüyemeyen hastalar olarak sınıflanırken, genotipik olarak da  SMN2 kopya sayısının bu yeni sınıflamaya dahil edilmesi önerilmektedir.                                                                                            

Tüm bu dinamik değişiklikler klinik araştırmaların desenlerinde kullanılan klinik değerlendirme parametrelerinin de gerçek hayatta, yaşa, hastalık süresine, hastanın kazandığı gelişim basamakları ve motor fonksiyonlara, solunum, beslenme, bulbar, bilişsel fonksiyonlar, yorgunluk, ağrı, hayat kalitesi ölçekleri ve hastaların, ailelerinin ve etkilenen bireylerin geri bildirimlerini de kapsayan çok çeşitli ve farklı basamakları değerlendiren izlem parametrelerine uyarlanmasına gereksinimi en çarpıcı şekilde ortaya koymuştur. İzlem ve değerlendirme parametrelerinin hastalığın doğal gidişini izlemeye yardımcı olması, uygulanan tedavi yöntemlerinin etkinliğini klinik olarak anlamlı sonuçları geçerli ve güvenilir olarak belirleyerek göstermesi önemlidir. SMA gibi multi-organ ve multi-sistem tutulumu ile giden ve yaş gruplarına klinik özellikleri farklılık gösteren bir hastalık grubunda tek bir değerlendirme ve izlem modelinin, tüm hastalık süresince kullanılabilmesi bu nedenle mümkün değildir. Bu nedenle, motor fonksiyonlar açısından yaş grubu, üst ve alt ekstremite fonksiyonları, solunum, bulbar ve bilişsel fonksiyonlar yanı sıra Dünya Sağlık Örgütü tarafından belirlenen Uluslararası Fonksiyon, Engellilik ve Sağlık Durumu Sınıflaması (ICF: International Classification of Functioning, Disability and Health) kullanılarak sağlık ve sağlık ile ilişkili alt grupların ilişkilendirilmesine öncelik verilmektedir. İzlem parametre ve ölçütlerinin belirlenmesi klinik kararların alınması, proaktif bakım sağlanabilmesi, doğal gidiş çalışmaları ile karşılaştırma yaparak beklentilerin karşılanmasına olanak sağlayabileceği gibi, klinik araştırmalarda dahil etme ve dışlama kriterleri belirlenerek sonuçların yorumlanmasına da olanak tanır. Fonksiyonel olarak kazanılan basamakların, SMA tipi, hastanın yaşı ve beklenen doğal gidiş dikkate alınmalı, farklı hasta grupları için kazanılan ve/veya korunan fonksiyonları yakalamaya yönelik duyarlılığı farklı olan incelemelerin birlikte kullanılması gerekmektedir. Tedaviler altında olası hastalık gidişi ve tiplerin evolüsyonu dikkate alındığında (Şekil 2), kullanılan değerlendirme parametrelerinin zaman içerisinde ortaya çıkabilecek küçük değişiklikleri de yakalayabilme açısından duyarlı olması gereklidir. SMA tip 1, tip 2 ve tip 3’te kullanılan değerlendirme parametreleri Tablo 1’de sunulmuştur. Bu değerlendirme yöntemleri zaman içerisinde ICF kriterleri ile ilişkilendirilmekte, hayat kalite ölçekleri başta olmak üzere erişkinlerde günlük aktiviteler ve fonksiyonları da değerlendirmeye yönelik güncellenmektedir.

Tablo 1. SMA Tip 1, 2 ve 3’te kullanılan değerlendirme parametreleri*

*Montes et al; 9 numaralı kaynak kullanılarak modifiye edilmiştir. ICF: International Classification of Functioning Disability and Health.

Sonuç olarak;

• Hastalık evresi ve hastalıkla geçen süre dikkate alınarak, ICF kriterleri temelinde hastaların fonksiyonel düzeylerine uygun izlem parametreleri belirlenmelidir. Motor skalalar, fonksiyonel kapasite, ince-motor, kaba-motor fonksiyonlar, CHOP-INTEND ve ATEND (Adapted test of neuromuscular disorders) değerlendirme yöntemleri ile farklı yaş gruplarında, farklı özellikleri olan hastalara yönelik olarak düzenlenmiştir. ATEND oturamayan ve tekerlekli sandalye dışında hareket edemeyen hastalarda motor fonksiyonları objektif olarak değerlendirmek için geliştirilmiş bir yöntemdir. Benzer şekilde solunum fonksiyonları, bulbar fonksiyonlar ve beslenme, ses ve fonolojik özellikler, bilişsel fonksiyonlar ayrı ayrı değerlendirilmelidir. Oturmayan, oturabilen ve yürüyebilen hastalarda fonksiyonel incelemeler farklılıklar gösterir. Oturabilen hastalar için HFMSE (Genişletilmiş Hammersmith Fonksiyonel Motor Skala), RHS (Revised-Gözden geçirilmiş Hammersmith), üst ekstremite fonksiyonlarına yönelik değerlendirmeler (ULM/RULM: ‘upper limb module’, ‘revised upper limb module’), MFM (Motor Function Measure) kullanılabilirken, yürüyebilen hastalarda zamana bağlı fonksiyonel değerlendirmeler (6 dakika yürüme testi, TUG: ‘Time to up and go’, NSAA: North Star Ambulatory Assessment) kullanılabilir. Erken-bebeklik ve çocukluk döneminde normal popülasyonu değerlendirmek için kullandığımız gelişimsel tarama testi ve yöntemlerin, SMA hastalığında değişiklikleri göstermek için duyarlı olmadığı, hastalığa-özgü değerlendirmelerin SMA doğal gidişi dikkate alınarak uygulandığı, zaman içinde değişiklikleri göstermekte etkin olduğu ancak bu incelemelerin tedavi altında ‘tavan etkisi’ gösterebileceğidir.
• Spinal musküler atrofi (SMA) hastalığının ilerleyici olduğu göz önüne alındığında, etkilenen bireylerde farklı akslarda hastalığın gidişini ve tedaviler altında ortaya çıkacak en az klinik değişikliği belirleyebilecek değerlendirme yöntemleri geliştirilirken, hastalık evresi ve hastanın fonksiyonuna göre kullanılacak yapay zeka uygulamaları da hız kazanmaktadır. Erişkin yaş grubunda akselerometre kullanımı buna örnek oluşturabilir.
• Çocukluk yaş grubunda SMA’da PEDI-CAT (Pediatric Evaluation of Disability Inventory-Computer Adaptive Test) uygulaması ile çocukların ve ailelerin günlük aktiviteler ve mobilite alt birimlerinde kısa sürede bilgi sundukları gösterilmiştir.
• İzlem protokolü, standart bakım kriterleri dahilinde sağlık sistemi ve kuruluşunun alt yapı özellikleri de dikkate alınarak, her hasta için bireysel olarak düzenlenmelidir. Gerek duyulduğu durumlarda, kurumlar arasında etkileşim standart bakımın en üst düzeye çıkarılması açısından önemlidir.
• Hastalar, aileleri ve etkilenen bireylerin görüşleri ve önerileri de her aşamada dikkate alınmalıdır. Bu temel görüşe dayalı parametreler ‘PROM: Patient Reported Outcome measures’ başlığı altında kullanılmaya başlamıştır. Hayat kalitesi ölçekleri ve hastaların/etkilenen bireylerin geri bildirimleri, izlem protokollerinin bir parçası olmalıdır.