Telomer ve Kronik İnflamatuar Hastalıklar

Telomerler, ökaryotik canlıların kromozomlarının her iki ucunda bulunan DNA’nın korunmasından ve kararlığından sorumlu tekrarlayan (memelilerde TTAGGGn DNA sekansları), heterokromatin yapılardır. DNA hasarını takiben aktive olan mekanizmaların yaratacağı potansiyel hasarı önlemenin telomerlerin temel işlevi olduğu düşünülmektedir^1-3. Bunun yanında telomer uzunluğu yaşlanmayla birlikte kısalmakta, hatta en kısa telomerin yaşlanmada asıl biyobelirteç olduğu üzerinde durulmaktadır^4,5. Progresif telomer kısalmasının nihayetinde hücresel büyümenin durmasına sebep olduğu ve yaşlanmayla ilişkili hastalıkların başlangıcı ve şiddetiyle ilişkili olduğu bilinmektedir⁶. In vitro çalışmalarda inflamasyon ve oksidatif stresin telomer kısalmasını hızlandırdığı ve inflamasyonun, oksidatif stresin ve telomer uzunluğunun kanser, kardiyovasküler ve immun-ilişkili hastalıklarla ilişkili olduğu gösterilmiştir^7-14.

Spondiloartrit, omurgayı (spondilit) ve eklemleri (artrit) etkileyen bir grup (ankilozan spondilit[AS], aksiyal spondiloartrit, enteropatik artrit veya inflamatuar barsak hastalığı(IBH) ile ilişkili spondiloartrit, periferik spondiloartrit, psoriatik artrit ve jüvenil idiyopatik artrit gibi) inflamatuar bozukluktur¹⁵. Spondiloartritlerden klinikte en sık karşılaşılan AS, çeşitli klinik belirti ve semptomlarla (en sık kronik sırt ağrısı ve ilerleyici omurga sertliği) kendini gösterebilen aksiyal omurganın kronik inflamatuar bir hastalığıdır¹⁶. Aksiyel spondiloartrit tanılı hastalarda yapılmış olan bir çalışmada AS tanılı genç hastaların (<35 yaş) CD4+ ve CD8+ T hücre alt gruplarında telomer uzunluklarının sağlıklı kontrollere kıyasla daha kısa olduğu gösterilmiştir¹⁷. RA tanılı AS hastalarında bozulmuş telomeraz aktivitesini ve erken T hücre yaşlanmasını gösteren çalışmalar literatürde mevcuttur^18,19. Romatoid artrit, yetişkin popülasyonun yaklaşık %1'ini etkileyen ve kronik ağrı, sakatlık ve artan mortalite ile ilişkili tutulan eklemlerin öncelikle sinovyal zarını etkileyen sistemik inflamatuar bir hastalıktır²⁰. Yakın zamanda yayınlanan iki meta-analiz, RA hastalarında kısa telomer varlığını doğruladı ve daha uzun telomer varlığının, RA riskinin azalmasıyla ilişkilendirdi^21-22. RA hastalarında hematopoietik progenitör hücrelerde de(HPC) telomerlerin daha kısa olduğunu gösteren bir çalışma mevcutsa da nedensel bir ilişki henüz kurulabilmiş değil²³. Yine RA hastalarında naif CD4 T hücrelerinde bozulmuş telomeraz regülasyonunu ve apoptotik aşırı duyarlılığı gösteren çalışmalar literatürde mevcuttur^24-25.

Sedef hastalığı, dünya çapında yaklaşık 125 milyon insanı etkileyen, önemli fiziksel ve psikolojik sıkıntılara yol açabilen pullu eritemli plaklarla karakterize, etiyolojisi belirsiz kronik inflamatuar bir hastalıktır²⁶. Liu X ve arkadaşları tarafından yapılmış olan psoriasis tanılı hastalardan alınan periferik kan mononükleer hücrelerinde telomeraz aktivitesinin incelendiği çalışmada, hastalık şiddeti ile pozitif korelasyon gösteren, daha yüksek telomeraz aktivitesi gösterilmiştir²⁷. Benzer bir şekilde başka bir çalışmada psoriasis tanılı hastalarda kısa telomer uzunluğu ve periferik kan mononükleer hücrelerdeki telomeraz aktivitesinde artış gösterilmiştir²⁸.

Üveit, gözün iris, siliyer cisim ve koroidden oluşan üvea olarak bilinen bölümünün inflamatuar olaylarını tanımlamak için kullanılan bir terimdir. 91 Birdshot Üveit hastasını ve 150 sağlıklı kontrolü içeren bir çalışmada, sağlıklı kontrollere kıyasla üveit hastalarında telomer uzunluğunun daha fazla olduğu göstermiştir. Kronik inflamasyonla seyreden hastalıklarda telomer uzunluğunun çok değişken olabileceğini ve henüz aydınlatılmamış karmaşık süreçlerin birer sonucu olduğunu destekler nitelikte bir çalışma olarak değerlendirilebilir²⁹.

Kronik inflamatuvar hastalıklar ve telomer uzunluğu ilişkisi üzerine yapılan çalışmalar, sağlıklı kontroller bulmakta zorluk çeken, geniş bir inflamatuar hastalık grubu içermeyen, tek bir tanı özelinde nispeten dar popülasyonlarda yapılmış olma eğilimindedir. Bu çalışmaların çoğu maruziyetler, hastalıklar ve telomer kısalması arasında nedensel bir ilişki ortaya koymayan, potansiyel karıştırıcı faktörleri dışlayamayan, kesitsel ilişkiler bildirmektedir. Ayrıca, çalışma popülasyonlarının büyüklükleri ve özellikleri (cinsiyet, yaş, ırk/etnik köken) ile farklı materyal ve analiz yöntemleri arasındaki farklılıklar, çalışmaların sonuçlarının yorumlanması konusunda çelişkilere neden olabilmekte ve çoğu zaman doğrudan karşılaştırma olanağı sunmamaktadır^{30, 31}.

Her ne kadar literatürdeki çalışmaları karşılaştırmalı okumak kendi içinde zorluklar taşısa da inflamasyonun telomer kısalmasını hızlandırabileceği artık gösterilmiştir. Kronik inflamatuar hastalıklarda dolaşımdaki artmış lökosit sayısı, bu artışı idame etmek için hızlanmış/artmış lökosit döngüsü, yüksek sayıda lökositi korumaya yönelik sürekli talep, artan sayıda hücre replikasyonunu teşvik edebilir ve bu da inflamatuar hastalığı olan deneklerde gösterilmiş olan telomer kısalmasına neden olmuş olabilir. Ayrıca inflamatuar yanıtlar, reaktif oksijen türlerinin (ROS) artan üretimi, oksidatif strese ve dolayısıyla telomerler üzerinde erken kısalmaya neden oluyor olabilir^32-34.

İnflamasyonun kendiliğinden sonlanmaması, kendi antijenlerine, ilerleyici doku hasarına ve patolojik hücresel yaşlanmaya karşı hem innate hem de adaptif immün sistem yanıtıyla sonuçlanabilmektedir. Konak dokularda inflamasyonun neden olduğu bağışıklık yaşlanması, inflamatuar hastalık süresinin uzunca bir kısmında rol oynayan, birlikte hareket eden çoklu zararlı yolakların bir sonucudur^35-36. Organel/molekül hasarı, yanlış bağışıklık sinyali ve otoantijenlerden kaynaklanan kendi kendine sönümlenmeyen bazı inflamatuar süreçlere bağlı olarak gerçekleşen bu telomer kısalmasını ve hücresel yaşlanmayı bazı araştırmacılar, doğal yaşa bağlı olan gerilemeden ayırt etmek adına, “inflammaging” olarak adlandırmışlardır^37,38.

Sonuç olarak denebilir ki, kronik inflamatuar hastalıklarda dokuların içinde bulundukları mikro-çevrede gerçekleşen inflamasyonun ve bunun direkt/indirekt bir nedeni veya bir sonucu olarak bu mikro-çevredeki hücrelerin telomer uzunluğundaki değişimlerin incelendiği çalışmalar başta Romatoloji olmak üzere inflamatuar hastalıklarla ilgilenen her branştan hekim için hücre altı düzeyde farklı bir bakış açısı imkânı sunmaktadır.