Üye Girişi

Sağlık profesyonellerine özel hazırlanmış içeriklere erişebilmek için giriş yapmanız gerekmektedir. Henüz üye değilseniz lütfen üye ol seçeneğine tıklayın.

Giriş Yap Üye Ol
Şifremi Unuttum
Medikaynak Search
Üye Ol Üye Giriş
Medikaynak Menü
Üye Olun / Giriş Yapın Medikaynak Icon
Artboard
Medikaynak Rxmediapharma

Telomer ve Kronik İnflamatuar Hastalıklar

Telomerler, ökaryotik canlıların kromozomlarının her iki ucunda bulunan DNA’nın korunmasından ve kararlığından sorumlu tekrarlayan (memelilerde TTAGGGn DNA sekansları), heterokromatin yapılardır. DNA hasarını takiben aktive olan mekanizmaların yaratacağı potansiyel hasarı önlemenin telomerlerin temel işlevi olduğu düşünülmektedir1-3. Bunun yanında telomer uzunluğu yaşlanmayla birlikte kısalmakta, hatta en kısa telomerin yaşlanmada asıl biyobelirteç olduğu üzerinde durulmaktadır4,5. Progresif telomer kısalmasının nihayetinde hücresel büyümenin durmasına sebep olduğu ve yaşlanmayla ilişkili hastalıkların başlangıcı ve şiddetiyle ilişkili olduğu bilinmektedir6. In vitro çalışmalarda inflamasyon ve oksidatif stresin telomer kısalmasını hızlandırdığı ve inflamasyonun, oksidatif stresin ve telomer uzunluğunun kanser, kardiyovasküler ve immun-ilişkili hastalıklarla ilişkili olduğu gösterilmiştir7-14.

Spondiloartrit, omurgayı (spondilit) ve eklemleri (artrit) etkileyen bir grup (ankilozan spondilit[AS], aksiyal spondiloartrit, enteropatik artrit veya inflamatuar barsak hastalığı(IBH) ile ilişkili spondiloartrit, periferik spondiloartrit, psoriatik artrit ve jüvenil idiyopatik artrit gibi) inflamatuar bozukluktur15. Spondiloartritlerden klinikte en sık karşılaşılan AS, çeşitli klinik belirti ve semptomlarla (en sık kronik sırt ağrısı ve ilerleyici omurga sertliği) kendini gösterebilen aksiyal omurganın kronik inflamatuar bir hastalığıdır16. Aksiyel spondiloartrit tanılı hastalarda yapılmış olan bir çalışmada AS tanılı genç hastaların (<35 yaş) CD4+ ve CD8+ T hücre alt gruplarında telomer uzunluklarının sağlıklı kontrollere kıyasla daha kısa olduğu gösterilmiştir17. RA tanılı AS hastalarında bozulmuş telomeraz aktivitesini ve erken T hücre yaşlanmasını gösteren çalışmalar literatürde mevcuttur18,19. Romatoid artrit, yetişkin popülasyonun yaklaşık %1'ini etkileyen ve kronik ağrı, sakatlık ve artan mortalite ile ilişkili tutulan eklemlerin öncelikle sinovyal zarını etkileyen sistemik inflamatuar bir hastalıktır20. Yakın zamanda yayınlanan iki meta-analiz, RA hastalarında kısa telomer varlığını doğruladı ve daha uzun telomer varlığının, RA riskinin azalmasıyla ilişkilendirdi21-22. RA hastalarında hematopoietik progenitör hücrelerde de(HPC) telomerlerin daha kısa olduğunu gösteren bir çalışma mevcutsa da nedensel bir ilişki henüz kurulabilmiş değil23. Yine RA hastalarında naif CD4 T hücrelerinde bozulmuş telomeraz regülasyonunu ve apoptotik aşırı duyarlılığı gösteren çalışmalar literatürde mevcuttur24-25.

Sedef hastalığı, dünya çapında yaklaşık 125 milyon insanı etkileyen, önemli fiziksel ve psikolojik sıkıntılara yol açabilen pullu eritemli plaklarla karakterize, etiyolojisi belirsiz kronik inflamatuar bir hastalıktır26. Liu X ve arkadaşları tarafından yapılmış olan psoriasis tanılı hastalardan alınan periferik kan mononükleer hücrelerinde telomeraz aktivitesinin incelendiği çalışmada, hastalık şiddeti ile pozitif korelasyon gösteren, daha yüksek telomeraz aktivitesi gösterilmiştir27. Benzer bir şekilde başka bir çalışmada psoriasis tanılı hastalarda kısa telomer uzunluğu ve periferik kan mononükleer hücrelerdeki telomeraz aktivitesinde artış gösterilmiştir28.

Üveit, gözün iris, siliyer cisim ve koroidden oluşan üvea olarak bilinen bölümünün inflamatuar olaylarını tanımlamak için kullanılan bir terimdir. 91 Birdshot Üveit hastasını ve 150 sağlıklı kontrolü içeren bir çalışmada, sağlıklı kontrollere kıyasla üveit hastalarında telomer uzunluğunun daha fazla olduğu göstermiştir. Kronik inflamasyonla seyreden hastalıklarda telomer uzunluğunun çok değişken olabileceğini ve henüz aydınlatılmamış karmaşık süreçlerin birer sonucu olduğunu destekler nitelikte bir çalışma olarak değerlendirilebilir29.

Kronik inflamatuvar hastalıklar ve telomer uzunluğu ilişkisi üzerine yapılan çalışmalar, sağlıklı kontroller bulmakta zorluk çeken, geniş bir inflamatuar hastalık grubu içermeyen, tek bir tanı özelinde nispeten dar popülasyonlarda yapılmış olma eğilimindedir. Bu çalışmaların çoğu maruziyetler, hastalıklar ve telomer kısalması arasında nedensel bir ilişki ortaya koymayan, potansiyel karıştırıcı faktörleri dışlayamayan, kesitsel ilişkiler bildirmektedir. Ayrıca, çalışma popülasyonlarının büyüklükleri ve özellikleri (cinsiyet, yaş, ırk/etnik köken) ile farklı materyal ve analiz yöntemleri arasındaki farklılıklar, çalışmaların sonuçlarının yorumlanması konusunda çelişkilere neden olabilmekte ve çoğu zaman doğrudan karşılaştırma olanağı sunmamaktadır30, 31.

Her ne kadar literatürdeki çalışmaları karşılaştırmalı okumak kendi içinde zorluklar taşısa da inflamasyonun telomer kısalmasını hızlandırabileceği artık gösterilmiştir. Kronik inflamatuar hastalıklarda dolaşımdaki artmış lökosit sayısı, bu artışı idame etmek için hızlanmış/artmış lökosit döngüsü, yüksek sayıda lökositi korumaya yönelik sürekli talep, artan sayıda hücre replikasyonunu teşvik edebilir ve bu da inflamatuar hastalığı olan deneklerde gösterilmiş olan telomer kısalmasına neden olmuş olabilir. Ayrıca inflamatuar yanıtlar, reaktif oksijen türlerinin (ROS) artan üretimi, oksidatif strese ve dolayısıyla telomerler üzerinde erken kısalmaya neden oluyor olabilir32-34.

İnflamasyonun kendiliğinden sonlanmaması, kendi antijenlerine, ilerleyici doku hasarına ve patolojik hücresel yaşlanmaya karşı hem innate hem de adaptif immün sistem yanıtıyla sonuçlanabilmektedir. Konak dokularda inflamasyonun neden olduğu bağışıklık yaşlanması, inflamatuar hastalık süresinin uzunca bir kısmında rol oynayan, birlikte hareket eden çoklu zararlı yolakların bir sonucudur35-36. Organel/molekül hasarı, yanlış bağışıklık sinyali ve otoantijenlerden kaynaklanan kendi kendine sönümlenmeyen bazı inflamatuar süreçlere bağlı olarak gerçekleşen bu telomer kısalmasını ve hücresel yaşlanmayı bazı araştırmacılar, doğal yaşa bağlı olan gerilemeden ayırt etmek adına, “inflammaging” olarak adlandırmışlardır37,38.

Sonuç olarak denebilir ki, kronik inflamatuar hastalıklarda dokuların içinde bulundukları mikro-çevrede gerçekleşen inflamasyonun ve bunun direkt/indirekt bir nedeni veya bir sonucu olarak bu mikro-çevredeki hücrelerin telomer uzunluğundaki değişimlerin incelendiği çalışmalar başta Romatoloji olmak üzere inflamatuar hastalıklarla ilgilenen her branştan hekim için hücre altı düzeyde farklı bir bakış açısı imkânı sunmaktadır.

Yazarın önceki yazılarıYAZAR HAKKINDA  


Doç.Dr. Adem Küçük

YAZAR HAKKINDA  
Medikaynak Referanslar

  1. Greider, C. W. Telomeres. Curr. Opin. Cell Biol. 3, 444–451 (1991).
  2. de Lange, T. Shelterin: the protein complex that shapes and safeguards human telomeres. Genes Dev. 19, 2100–2110 (2005).
  3. Shay, J.W., Wright, W.E. Telomeres and telomerase: three decades of progress. Nat Rev Genet 20, 299–309 (2019).
  4. Hemann, M. T., Strong, M. A., Hao, L. Y. & Greider, C. W. The shortest telomere, not average telomere length, is critical for cell viability and chromosome stability. Cell 107, 67–77 (2001).
  5. Zou, Y., Sfeir, A., Gryaznov, S. M., Shay, J. W. & Wright, W. E. Does a sentinel or a subset of short telomeres determine replicative senescence? Mol. Biol. Cell 15, 3709–3718 (2004).
  6. Turner KJ, Vasu V, Griffin DK. Telomere Biology and Human Phenotype. Cells. 2019;8(1):73. Published 2019 Jan 19.
  7. Zhang J, Rane G, Dai X, et al. Ageing and the telomere connection: An intimate relationship with inflammation. Ageing Res Rev. 2016;25:55-69
  8. Toupance S, Villemonais D, Germain D, Gegout-Petit A, Albuisson E, Benetos A. The individual's signature of telomere length distribution. Sci Rep. 2019;9(1):685. Published 2019 Jan 24.
  9. Zhan Y, Hägg S. Telomere length and cardiovascular disease risk. Curr Opin Cardiol. 2019;34(3):270-274.
  10. Morgan RG, Ives SJ, Lesniewski LA, et al. Age-related telomere uncapping is associated with cellular senescence and inflammation independent of telomere shortening in human arteries. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2013;305(2):H251-H258.
  11. Yuan X, Dai M, Xu D. Telomere-related Markers for Cancer. Curr Top Med Chem. 2020;20(6):410-432.
  12. De Vitis M, Berardinelli F, Sgura A. Telomere Length Maintenance in Cancer: At the Crossroad between Telomerase and Alternative Lengthening of Telomeres (ALT). Int J Mol Sci. 2018;19(2):606. Published 2018 Feb 18.
  13. Trybek T, Kowalik A, Góźdź S, Kowalska A. Telomeres and telomerase in oncogenesis. Oncol Lett. 2020;20(2):1015-1027.
  14. A. Davidson, B. Diamond, Autoimmune diseases, N. Engl. J. Med. 345 (2001) 340–350
  15. Dougados M, Baeten D. Spondyloarthritis. Lancet. 2011;377(9783):2127-2137.
  16. Wenker KJ, Quint JM. Ankylosing Spondylitis. [Updated 2021 Jul 16]. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2021 Jan-. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK470173/
  17. Fessler J, Raicht A, Husic R, et al. Premature senescence of T-cell subsets in axial spondyloarthritis. Ann Rheum Dis. 2016;75(4):748-754.
  18. Watad A, Bridgewood C, Russell T, Marzo-Ortega H, Cuthbert R, McGonagle D. The Early Phases of Ankylosing Spondylitis: Emerging Insights From Clinical and Basic Science. Front Immunol. 2018;9:2668. Published 2018 Nov 16.
  19. Sieper J, Poddubnyy D. Axial spondyloarthritis. Lancet. 2017;390(10089):73-84.
  20. Sparks JA. Rheumatoid Arthritis. Ann Intern Med. 2019;170(1):ITC1-ITC16.
  21. Lee YH, Bae SC. Association between shortened telomere length and rheumatoid arthritis : A meta-analysis. Assoziation zwischen verkürzter Telomerlänge und rheumatoider Arthritis : Eine Metaanalyse. Z Rheumatol. 2018;77(2):160-167.
  22. Zeng Z, Zhang W, Qian Y, et al. Association of telomere length with risk of rheumatoid arthritis: a meta-analysis and Mendelian randomization. Rheumatology (Oxford). 2020;59(5):940-947.
  23. Colmegna I, Diaz-Borjon A, Fujii H, Schaefer L, Goronzy JJ, Weyand CM. Defective proliferative capacity and accelerated telomeric loss of hematopoietic progenitor cells in rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum. 2008;58(4):990-1000.
  24. Fujii H, Shao L, Colmegna I, Goronzy JJ, Weyand CM. Telomerase insufficiency in rheumatoid arthritis. Proc Natl Acad Sci U S A. 2009;106(11):4360-4365.
  25. Yudoh K, Matsuno H, Nezuka T, Kimura T. Different mechanisms of synovial hyperplasia in rheumatoid arthritis and pigmented villonodular synovitis: the role of telomerase activity in synovial proliferation. Arthritis Rheum. 1999;42(4):669-677.
  26. Armstrong AW, Read C. Pathophysiology, Clinical Presentation, and Treatment of Psoriasis: A Review. JAMA. 2020;323(19):1945–1960.
  27. Liu X, Lin J, Wang L, Zhang Z, Hou S, Yang G. Telomerase activity in peripheral blood mononuclear cells of psoriatic patients correlates with disease severity. Br J Dermatol. 2008;158(3):637-639. 
  28. Wu K, Higashi N, Hansen ER, Lund M, Bang K, Thestrup-Pedersen K. Telomerase activity is increased and telomere length shortened in T cells from blood of patients with atopic dermatitis and psoriasis. J Immunol. 2000;165(8):4742-4747.
  29. Vazirpanah N, Verhagen FH, Rothova A, et al. Aberrant leukocyte telomere length in Birdshot Uveitis. PLoS One. 2017;12(5):e0176175. Published 2017 May 1.
  30. M. Bateson, D.T.A. Eisenberg, D. Nettle, Controlling for baseline telomere length biases estimates of the rate of telomere attrition, Res. Soc. Open Sci. 6 (2019) 190937
  31. A.J. Montpetit, A.A. Alhareeri, M. Montpetit, A.R. Starkweather, L.W. Elmore, K. Filler, L. Mohanraj, C.W. Burton, V.S. Menzies, D.E. Lyon, C.K. Jackson-Cook, Telomere length: a review of methods for measurement, Nurs. Res. 63 (2014) 289–299
  32. Oeseburg H, de Boer RA, van Gilst WH, van der Harst P. Telomere biology in healthy aging and disease. Pflugers Archiv European Journal of Physiology 2010;459(2):259–68.
  33. von Zglinicki T. Oxidative stress shortens telomeres. Trends in Biochemical Sciences 2002;27(7):339–44.
  34. Houben JM, Moonen HJ, van Schooten FJ, Hageman GJ. Telomere length assessment: biomarker of chronic oxidative stress? Free Radical Biology and Medicine 2008;44(3):235–46.
  35. Panda A, Arjona A, Sapey E, Bai F, Fikrig E, Montgomery RR, et al. Human innate immunosenescence: causes and consequences for immunity in old age. Trends Immunol (2009) 30(7):325–33. 
  36. Panda A, Qian F, Mohanty S, van Duin D, Newman FK, Zhang L, et al. Age-associated decrease in TLR function in primary human dendritic cells predicts influenza vaccine response. J Immunol (2010) 184(5):2518–27. 
  37. Franceschi C, Bonafe M, Valensin S, Olivieri F, De Luca M, Ottaviani E, et al. Inflamm-aging. An evolutionary perspective on immunosenescence. Ann N Y Acad Sci (2000) 908:244–54.
  38. Franceschi C, Garagnani P, Vitale G, Capri M, Salvioli S. Inflammaging and ‘Garb-aging’. Trends Endocrinol Metab (2017) 28(3):199–212.