10.000 Yıllık Bağışıklık Sistemi Evrimini Aydınlatılması İçin Paleogenomik Kullanımı

Son on bin yılda Avrupa'da yaşayan 2.800'den fazla kişinin genomları analiz edildi. Patojenlere karşı savunmada avantajlı olan mutasyonların çoğunun sıklığındaki artışın izini 4.500 yıl öncesine, Tunç Çağı sonrasına kadar izleyebildiler. Bilim insanları ayrıca, inflamatuvar bozukluk geliştirme riskini artıran mutasyonların son 10.000 yılda daha sık hale geldiğini gözlemledi.

1950'lerde genetikçi J.B.S. Haldane, Afrika'da yaygın olarak gözlenen kırmızı kan hücresi anormalliklerden sorumlu mutasyonun devamını veya kalıcılığını, bu anormalliklerin milyonlarca hayata mal olan endemik bir enfeksiyon olan sıtmaya karşı sağladığı korumaya bağladı. Bu teori, patojenlerin insanların karşılaştığı en güçlü seçici baskılar arasında olduğunu öne sürdü. Daha sonra birkaç popülasyon genetiği çalışması teoriyi doğruladı. Ancak, özellikle patojenlerin insan popülasyonları üzerinde uyguladığı seçici baskıların en güçlü olduğu belirli dönemler ve bunların günümüzde inflamatuvar veya otoimmün bozuklukların gelişme riski üzerindeki etkisi ile ilgili önemli sorular kaldı.

Institut Pasteur, Université Paris Cité, CNRS ve Collège de France bilim insanları, Imagine Institute ve The Rockefeller University işbirliği içinde bu soruları ele almak için paleogenomik temelli bir yaklaşım benimsedi. Fosil kalıntılarında DNA incelemesi yapan bu disiplin, 2022 Nobel Fizyoloji veya Tıp Ödülü'nün paleogenetikçi Svante Pääbo'ya verilme kararının da gösterdiği gibi, insanların ve insan hastalıklarının tarihi ve evrimi hakkında büyük keşiflere yol açmıştır. Cell Genomics dergisinde Ocak'ta yayınlanan Institut Pasteur liderliğindeki çalışmada, bilim insanları son on bin yılda - Neolitik, Tunç Çağı, Demir Çağı, Orta Çağ ve günümüz- Avrupa'da yaşayan 2.800'den fazla bireyin genomlarının değişkenliğini analiz etti

Bilim insanları, yüz binlerce genetik mutasyonun zaman içindeki evrimini yeniden oluşturarak, başlangıçta Avrupa'da sıklığı hızla artan ve avantajlı olduklarını gösteren mutasyonları belirledi. 'Pozitif' doğal seçilim altında gelişen bu mutasyonlar, özellikle antiviral aktiviteden sorumlu olan OAS genleri ve ABO kan grubu sisteminden sorumlu gen dahil olmak üzere, doğuştan gelen bağışıklık tepkisi ile ilgili işlevler açısından zenginleştirilmiş 89 gende bulunur. Şaşırtıcı bir şekilde, patojenik ortama genetik bir adaptasyon gösteren bu pozitif seçilim olaylarının çoğu, Tunç Çağı başında yaklaşık 4.500 yıl önce başlamıştır. Bilim insanları adaptasyondaki bu 'hızlanmayı' bu dönemde insan popülasyonundaki artışla ve/veya muhtemelen veba gibi ciddi bulaşıcı hastalıkların yayılmasıyla bağlantılı olan Tunç Çağı patojenlerinin uyguladığı güçlü seçici baskılarla açıklıyor.

Bilim insanları aynı zamanda son on bin yılda sıklığı önemli ölçüde düşen mutasyonlara da baktılar. Bu mutasyonlar, hastalık riskini artırdıkları için muhtemelen 'negatif' seçilime tabidir. Bir kez daha, bu seçilim olaylarının esas olarak Tunç Çağı itibarıyla başladığını belirttiler. Bu dezavantajlı mutasyonların birçoğu, TYK2, LPB, TLR3 ve IL23R gibi doğuştan gelen bağışıklık tepkisi ile ilişkili genlerde de bulunuyordu ve deneysel araştırmalarda bulaşıcı hastalık riski açısından zararlı bir etkiye sahip olduğu doğrulandı. Sonuçlar bulaşıcı hastalıklara genetik yatkınlık araştırmalarında evrimsel bir yaklaşımı benimsemenin değerini vurguluyor.

Son olarak, bilim insanları, geçmişte patojenler tarafından uygulanan seçilimin bulaşıcı hastalıklara direnç sağlayan alellere bir avantaj sağladığı, ancak bu alellerin günümüzdeki otoimmün veya inflamatuvar hastalık riskini artırdığı teorisini araştırdı. İlk olarak tüberküloz, hepatit, HIV veya COVID-19 ve ikinci olarak romatoid artrit, sistemik lupus eritematozus veya inflamatuvar bağırsak hastalığı duyarlılığını arttırdığı bilinen birkaç bin mutasyonu araştırdılar. Bu mutasyonların zaman içindeki evrimine bakarak, Crohn hastalığı da dahil olmak üzere artan inflamatuvar bozukluk riskiyle ilişkili olanların son 10.000 yılda daha sık hale geldiğini, buna karşın bulaşıcı hastalık geliştirme riskiyle ilişkili olanların sıklığının azaldığını gözlemlediler.

Çalışmanın direktörü ve İnsan Evrimsel Genetik Birimi Başkanı Lluis Quintana-Murci: "Bu sonuçlar, bulaşıcı hastalıklara karşı direnci artıran mutasyonların pozitif seçimi nedeniyle Avrupalılarda Neolitik dönemden bu yana inflamatuvar hastalık riskinin arttığını gösteriyor." diye açıklıyor.

Paleogenomik biliminin muazzam potansiyelinden yararlanan çalışmanın sonuçları, doğal seçilimin Avrupa'da son on bin yılda, özellikle Tunç Çağı başından itibaren insan bağışıklık genlerini hedef aldığını ve günümüzdeki enfeksiyon hastalıkları ve inflamatuvar hastalıkları riski arasındaki farklılıklara katkıda bulunduğunu gösteriyor.