Akciğer Skuamöz Hücreli Karsinomunun Daha Eksiksiz Bir Moleküler Resmi Ortaya Çıkıyor

Genomikleri ve proteomikleri birleştiren bir çalışmadan akciğer tümörü biyolojisine ve potansiyel ilaç hedeflerine ilişkin yeni görüşler.

Akciğer kanseri, Amerika Birleşik Devletleri'nde ve dünya çapında kansere bağlı ölümlerin önde gelen nedeni olmaya devam etmektedir. Akciğer adenokarsinomu (LUAD) adı verilen bir alt tipe sahip hastalar, yeni hedefe yönelik ilaçların geliştirilmesinden yararlanmıştır, ancak akciğer skuamöz hücreli karsinomu (LSCC) olarak adlandırılan başka bir alt tip için etkili yeni tedavi arayışları büyük ölçüde yetersiz kalmıştır.

LSCC'nin biyolojik temeli hakkında daha fazla bilgi edinmek için, MIT Broad Enstitü ve Harvard'dan araştırmacılar ve Ulusal Kanser Enstitüsü'nün Klinik Proteomik Tümör Analizi Konsorsiyumu (CPTAC) tarafından yönetilen bir ekip, Baylor Tıp Fakültesi'nden katılımcılarla birlikte LSCC'nin bugüne kadarki en büyük ve en kapsamlı moleküler haritasını geliştirdi. Cell dergisinde açıklanan çalışma proteomik, transkriptomik ve genomik verileri bir araya getirerek LSCC'nin ayrıntılı bir "proteogenomik" görünümüne ulaşıyor. Bu verilerin analizi, potansiyel yeni ilaç hedeflerini, kanserin immünoterapiye direnç gösterme yollarını ve hatta LSCC'nin yeni bir moleküler alt tipini ortaya çıkardı.

Broad Enstitü Proteomik ekibinin grup lideri olan Shankha Satpathy, 'Akciğer skuamöz hücreli kanser hastalarının tedavi seçenekleri çok sınırlı ve bu hastalığı anlamada mütevazı bir başarı bile insanların yaşamlarında fark yaratabilir' dedi. 'Temel bilim insanlarından klinik onkologlara kadar araştırma topluluğunun, bu yeni kaynağı uzun vadede hastalara yararlı olabilecek klinik çalışma tasarımları için kullanacağını umuyoruz.'

Hedef arayışı

Ekip, 108 tümörün tedavi öncesinde DNA, RNA, protein ve translasyon sonrası protein değişikliklerini analiz etmiş ve bunları normal doku ile karşılaştırmıştır. Araştırmacılar yeni LSCC tedavilerinin geliştirilmesi için NSD3 genini olası bir hedef olarak tanımladılar. Ekibin proteogenomik bulguları, NSD3 geninin bu tümörlerin büyümesi ve sağkalımın kritik bir itici gücü olabileceğini ve bu nedenle de potansiyel terapötik bir hedef olduğunu gösteriyor.

Ayrıca, tümörlerinde düşük p63 ekspresyonu ve yüksek survivin ekspresyonu sergileyen bir hasta alt grubunu da bildirdiler.

Massachusetts Genel Hastanesinde pulmoner ve kritik bakım tıbbı uzmanı Dr. Michael Gillette, ‘Bu veriler genomun işlevsel etkilerini görmemize yardımcı oluyor. Hangi protein düzeylerinin kopya/sayı değişikliklerinden etkilendiğini ve mutasyonların protein ekspresyonunu ve yol aktivitesini nasıl etkilediğini anlamak kanser biyolojisi hakkında daha derin bilgiler sağlar. Bu da keşfedilmemiş terapötik seçeneklerine veya belirli tedavilerden yararlanabilecek alt popülasyonlarına ışık tutar. Bu LSCC gibi bir hastalıkta özellikle önemlidir.’ dedi.

Bağışıklık keşifleri

İmmünoterapi, LSCC tedavisinde onlarca yıldan sonra en büyük ilerlemeyi temsil etse de hasta sonlanımları LUAD ile görülenlerin gerisinde kalıyor; LSCC hastalarının sadece küçük bir kısmında uzun vadeli yanıtlar alınır. Ekip, proteogenomik veriler temelinde hedeflenebilir nokta olabilecek birkaç bağışıklık düzenleme yolunu vurgulayarak, LSCC'nin bağışıklık ortamının ayrıntılı bir resmini sundu. Analizleri, immün kontrol noktası inhibitörlerine (PD-1/PD-L1 blokerleri gibi) verilen yanıt ile ilişkili göstergelere sahip bir tümör alt kümesini göstererek immünoterapi sonuçlarının eşitsizliğine ilişkin bazı ipuçları sağladı.

Metabolik düzensizlik

Ubikutinleşme hücrenin, proteinleri ubikutin adı verilen başka bir küçük proteinle, onları yok edilmek üzere hedeflemek için işaretlediği bir süreçtir. Bu sürecin düzensizleşmesi hastalığa katkıda bulunabilir veya yol açabilir. Broad ekibi daha önce, hasta doku örneklerinde bu sürecin yüksek verimli analizini sağlayan bir teknoloji olan UbiFast'ı geliştirmişti. LSCC'ye uygulanan UbiFast, metabolik yolların karmaşık düzenlemesini ortaya çıkardı.

Yeni bir alt tip ortaya çıkıyor

Önceki çalışmalarda genomik kullanılarak farklı hücre tiplerine ve süreçlerine karşılık gelen dört LSCC moleküler alt tipini tanımlanmıştır. Araştırma ekibi proteomik bakış açısıyla bu alt tiplerle ilişkili bağışıklık, metabolik ve çoğalma sinyalleri hakkında daha derin bir anlayış kazanırken yeni bir epitelyal-mezenkimal geçiş alt tipini de ortaya çıkardı. Bu yeni tipteki hücrelerin hem metastaz potansiyeli hem de tedavi hedefi olabilecek moleküler yolakları daha fazla olabilir.