Yandex Metrica
MENÜ
arama yap

Akut Megakaryoblastik Lösemide Tanısal Yöntemler

09 Eylül 2019

Akut megakaryoblastik lösemi (AMKL), çocukluk çağı akut miyeloid lösemilerinin (AML'ler) %15'ini oluşturur. Down sendromu ile ilişkili olmadığı durumlarda, AMKL kötü prognozla ilişkili yüksek riskli bir AML alt tipi olarak tanımlanır.

AMKL tanısı kemik iliğinde veya periferik kanda %20 veya daha fazla blast varlığına dayanır. Bunun en az %50'sinin ya akış sitometrisi ve / veya immünohistokimya (IHC) ile megakaryositik farklılaşma kanıtı göstermesi gerekir. AMKL vakalarının çoğunda yaygın miyelofibrozis bulunması nedeniyle kemik iliği aspirat yaymaları morfolojik blast sayımında sınırlı potansiyele sahip olabilir ve potansiyel olarak toplam blast sayısının hafife alınmasına neden olabilir.

Farklı Boyalar İncelendi

Çekirdek biyopsi materyallerinin IHC boyanması sıklıkla AMKL tanısında önemli rol oynar. Yapılan yeni bir çalışmanın amacı, yaygın olarak kullanılan boyaların megakaryositik farklılaşma belirteçleri için göreceli hassasiyetlerini tanımlamaktı. Bu sebeple CD42b, CD61 ve von Willebrand faktörü (vWF) için IHC boyalarının duyarlılıkları 32 pediatrik AMKL olgusunda karşılaştırıldı.

CD42b, CD61 ve vWF'nin duyarlılıkları sırasıyla %90.6, %78.1 ve %62.5 idi. CD42b ve CD61 birlikte kullanıldığında, kombine hassasiyet %93.6'ya yükseldi. Hem CD42b hem de CD61 negatifken vWF'nin pozitif olduğu hiçbir vaka yoktu.

Bu sonuçlar birlikte değerlendirildiği zaman CD42b’nin, megakaryositik soylardaki blastlar için tek bir birinci satır işaretçisi olarak güvenilir bir şekilde kullanılabileceği görüldü. CD61 ise, CD42b negatif olan nadir vakalar için kullanılabilir. CD42b ve CD61 mevcut olduğunda, vWF'nin rutin kullanımı için bir rol yoktur.

Bu çalışma için son yıllarda piyasaya sürülen CD41 için IHC'nin değerlendirilmemesi bir sınırlama olarak görüldü. Her ne kadar CD41, CD61 ile birlikte, FC tarafından %100 duyarlılık gösterse de, AMKL bağlamında CD41 IHC'nin duyarlılığını karakterize eden veriler literatürde çok azdır.

İlgili referansa ulaşmak için

Referanslar :

Klairmont M, et al. The Comparative Sensitivity of Immunohistochemical Markers of Megakaryocytic Differentiation in Acute Megakaryoblastic Leukemia. Am J Clin Pathol. 2018;150(5):461-467

Kanserle Mücadelede NK Hücreleri

19 Eylül 2019

CAR (kimerik antijen reseptörü) tedavisi, bir hastanın kanından bir tür immün hücrenin çıkarılmasını ve genetik olarak laboratuvarda değiştirilmesini içeren yeni bir immünoterapi türüdür. Bu, kanser hücrelerini aramak ve yok etmek için hazırlanmış bir süper yüklü immün hücresi oluşturur. Bu değiştirilmiş yeni hücre daha sonra laboratuvarda çoğaltılır ve bu kanserle savaşan hücrelerin bir ordusu tekrar hastaya yerleştirilir.

Son yıllarda CAR-T adı verilen bu yeni nesil immünoterapiler çeşitli hematolojik kanserlerde kullanılmaya başlandı. Ancak mevcut CAR-T terapileri çok pahalıdır ve her hasta için özel olarak üretilmektedir. İngiltere’de yeni başlayan bir çalışmada yer alan bilim adamları, üzerinde çalıştıkları yeni CAR-T tedavisinin on kat daha ucuz olma potansiyeline sahip olduğunu ve birden fazla hastada bir partinin kullanılmasını sağlamak için seri üretilebileceğini belirtiyorlar.

Yeni araştırmalar, CAR19-iNKT'nin farelerin %60'ındaki tüm kanser hücrelerini elimine ettiğini gösteriyor ve hayvanların %90'ı uzun vadede hayatta kalıyor. Bu erken bulgular laboratuvarda özenle tasarlanan bir çeşit immün hücrenin "süperşarjlı" halinin kanser hastaları için yeni bir tedavi umudu olabileceğini gösteriyor.

CAR-T’den Daha Başarılı

Şu anda CAR-T tedavilerinin oluşturulması için bir T hücresi adı verilen bir tip bağışıklık hücresi kullanılmaktadır. Bununla birlikte bilim insanları yeni çalışmada, iNKT adı verilen biraz farklı tipte bağışıklık hücresi kullandılar. Bu hücreler vücutta daha nadir olmakla birlikte, araştırmacılar CAR19-iNKT'nin kanser hücrelerini yok etmede CAR-T'den daha etkili olduğunu buldular.

Ekip, lenfomalı fareleri tedavi etmek için genetik olarak tasarlanmış hücreleri kullandıklarında, CAR19-iNKT hücreleri ile tedavi edilen hayvanların %90'ının hayatta kaldığını gördüler. Bu oran CAR-T ile tedavi edilenlerde %60 idi.

Araştırmacılar, genetik olarak tasarlanmış hücrelerin beyne gidebileceğini ve büyük tümörlerin üstesinden gelebileceğini de gördüler. Bu da teknolojinin beyin tümörleri ve prostat ve yumurtalık gibi diğer kanserler için kullanılma olasılığını arttırıyor.

Mevcut CAR-T hücreleri üretme yöntemleri hastanın kendi T hücrelerini kullanır. Bununla birlikte, iNKT-hücreleri sağlıklı bireylerden elde edilebilir ve T hücrelerinin aksine hastanın eşleştirilmesine gerek yoktur. Bu, CAR19-iNKT hücre tedavisinin üretiminin de kolay olacağı anlamına gelir.

Ekip, bir sonraki hedeflerinin hastalar üzerinde çalışmalara başlamak olduğunu ve eğer başarılı olursa çığır açacak bir tedavi yöntemi olabileceğini belirtiyor.

İlgili referansa ulaşmak için

Referanslar :

Rotolo A, et al. Enhanced Anti-lymphoma Activity of CAR19-iNKT Cells Underpinned by Dual CD19 and CD1d Targeting. Cancer Cell, 2018; 34 (4): 596 DOI: 10.1016/j.ccell.2018.08.017

AMKL’de Patolojik İnceleme

16 Eylül 2019

Akut lösemide hastalığın ilerlemesi hızlıdır ve olgun hücrelerden ziyade henüz olgunlaşmamış kemik iliği hücrelerinden (blast denilen hücreler) köken alır. Akut ve kronik lösemilerin her iki tipinde de lösemi hücresinden bir trilyondan fazla yeni lösemi hücresi gelişir; bu hücreler normal hücreler gibi işlev göremezler ve zaman içerisinde kemik iliğini istila ederler. Akut megakaryoblastik lösemi (AMKL) tipindeki blast hücreleri olgunlaşmamış pulcuk hücrelerini yapan ana hücrelere (megakaryositler) benzemektedir.

İmmünohistokimya (IHC) çekirdek biyopsi bölümlerinin boyanması sıklıkla AMKL tanısında önemli bir rol oynar. ABD merkezli yeni bir çalışmada, yaygın olarak kullanılan patolojik boyaların megakaryositik farklılaşma belirteçleri için göreceli hassasiyetlerini tanımlamak hedeflendi. Çalışmada elde edilen bulgular geçtiğimiz günlerde yayınlandı.

Çalışmada CD42b, CD61 ve von Willebrand faktörü (vWF) için IHC boyalarının duyarlılıkları 32 pediatrik AMKL olgusunda karşılaştırıldı.

İlk Sırada CD42b Kullanılması Önerildi

CD42b, CD61 ve vWF'nin duyarlılıkları sırasıyla %90.6, %78.1 ve %62.5 olarak saptandı. CD42b ve CD61 birlikte kullanıldığında, kombine hassasiyet %93.6'ya kadar yükseldi. Hem CD42b hem de CD61 negatifken vWF'nin pozitif olduğu hiçbir vaka tespit edilemedi.

Bu bulgulara göre CD42b, megakaryositik blastlar için tek bir birinci satır işaretçisi olarak güvenilir bir şekilde kullanılabilirken; CD61, CD42b negatif olan nadir vakalar için yedekte tutulabilir. CD42b ve CD61 mevcut olduğunda, vWF'nin rutin kullanımı için bir gerek yoktur.

Bu çalışmada elde edilen bulgular, patologlara ve hamatologlara tanısal yöntem ile alakalı önemli bir yol çizer nitelikteDİR. Tedaviye erken başlanması bu tarz hematolojik malignitelerde önem kazanmakta ve bu yüzden doğru tanıya ulaşmak oldukça değerli olmaktadır. Araştırma ekibinin önerisi AMKL tanısı için rutin kullanımda CD42b’nin kullanılması yönünde olMUŞTUR. Bu sayede %90’ın üstünde hassasiyetle tanıya ulaşmak mümkün olabilecektir. %10’luk negatif vakalarda ise CD61 ile onaylamak oldukça değerli olacaktır.

İlgili referansa ulaşmak için

Referanslar :

Matthew M. Et al, The Comparative Sensitivity of Immunohistochemical Markers of Megakaryocytic Differentiation in Acute Megakaryoblastic Leukemia, Am J Clin Pathol. 2018 Oct 1;150(5):461-467. doi: 10.1093/ajcp/aqy074.

Ağır Olmayan Hemofili A ve B’de Eklem Kanama Sıklığı ve Prosedürleri

04 Eylül 2019

Hemofili A ve B, X'e bağlı koagülasyon faktörü VIII (FVIII, hemofili A) veya faktör IX (FIX, hemofili B) eksikliğinden kaynaklanan klinik olarak ayırt edilemez konjenital kanama bozukluklarıdır. Kanama fenotipi genellikle eksikliğin şiddeti ile ilgilidir. Bu nedenle, hemofili şiddeti tanımları pıhtılaşma faktörü aktivitesi (FA) ile belirlenmiştir, <%1 ağır, %1 ila %5 orta ve >%5 hafiftir. Bununla birlikte, benzer faktör seviyelerine sahip bireyler arasında, kanama paternlerindeki heterojenite uzun zamandır gözlenmektedir. Son veriler hemofili B'nin hemofili A'dan daha az şiddetli kanama fenotipiyle ilişkili olduğunu göstermektedir ancak çalışmalar arasında veriler tutarsızdır. Ek olarak, bu hastalardaki kanamaları önlemek için gerekli olan minimum faktör aktivite seviyeleri ile ilgili veriler eksiktir.

Gerçekleştirilen yeni bir çalışmada, hemofili tipi ve faktör aktivite düzeyi ile eklem kanaması ve ortopedik işlemler arasındaki ilişkilerin değerlendirilmesi amaçlanmıştır. Veriler, 11 yıllık süreçte kanadıkça faktör tedavisi alan inhibitörü bulunmayan orta ve hafif hemofili A veya B hastalarından toplanmıştır. Son 6 ayda içerisindeki eklem kanamalarının sayısı ve klinik kayıtlardaki işlemlerle ilgili veriler regresyon modelleri kullanılarak analiz edilmiştir. 19.979 klinik ziyaret aracılığıyla toplanan verilerin, 3315’i hemofili A ve 1456’sı hemofili B tanılı toplam 4771 hastadan alınmıştır.

Hemofili B Hastalarında Ortopedik Girişim Daha Az

Çalışmaya yaşları 2 ila 91 arasında ve başlangıç faktör aktivite düzeyi %9 ile %49 arasında olan hastalar dahil edilmiştir. Çalışma popülasyonu, yalnızca kanadıkça tedavi alan ve çalışma süresi boyunca 2 veya daha fazla UDC (Universal Data Collection) ziyareti yapan uygun hastaları içermektedir. (1 Ocak 2000 - 31 Aralık 2010). Eklem kanaması oranları faktör aktivite aralığında heterojen ve 25-44 yaş arası erkekler arasında daha yüksek bulunmuştur. Hemofili B'li hastaların, ortopedik bir prosedür geçirmiş olması olasılığı, hemofili A’lı hastalara göre %30 daha düşük olarak bulunmuştur.

Araştırmacılar, herhangi bir faktör aktivite düzeyi için eklem kanama oranlarının hemofili A hastalarında hemofili B hastalarından daha yüksek olduğu sonucuna vardıklarını belirtmişlerdir. Ayrıca, %15'lik hedef faktör aktivite seviyelerinin hemofilili erkeklerde bütün eklem kanamalarının önlemesinin muhtemel olmadığını aktarmışlardır.

İlgili referansa ulaşmak için

Referanslar :

Soucie et al.  The frequency of joint hemorrhages and procedures in nonsevere hemophilia A vs B, Blood Advances 2018 2:2136-2144.

Günümüzde Kişiselleştirilmiş Tedavide Ne Gibi Sınırlamalar Mevcut?

26 Ağustos 2019

Günümüzde kanser tedavisini kişiselleştirmede devam eden gelişmelerin somut bir dönüm noktası olarak ABD Gıda ve İlaç İdaresi'nin (FDA) birkaç ayda bir, yeni bir moleküler hedef için etkili bir yeni tedaviyi onaylamasını kabul edebiliriz. 

 Öte yandan, genetik test yapan farklı şirketler ve bu şirketlerin sundukları analizler arasındaki sonuçların tutarsızlığını gösteren bazı veriler bulunmaktadır. Aynı zamanda, içinde sadece onaylı tedavilerin mevcut olduğu belirteçleri içeren daha sınırlı moleküler testlerle karşılaştırıldığında, geniş NGS (New Generation Sequencing – Yeni Nesil Sekanslama) testlerinden sağlanan klinik yararı gösteren ileriye dönük randomize çalışma verilerine ihtiyaç halen karşılanmamıştır.

Bütün bu kısıtlamalara rağmen NGS, günümüzde rutin olarak onkoloji pratiğine dahil edilmiştir. Bir elin parmakları ile sayabileceğinizden daha fazla mutasyon analizi yapmak istediğinizde, NGS kullanımı hem maliyet hem de doku kullanımı açısından daha avantajlı olmaktadır. Bu durum, sadece maç paketinin, kapsamlı bir Premium TV paketinden daha pahalı olması durumunda diğer kanalların çoğunu izlemeyecek olmamıza rağmen Premium TV paketini tercih etmeye benzetilebilir. Ancak bazı uzmanlara göre “daha fazlası daha ​​iyi” yaklaşımının olumsuz bir yanı da olabilir. Bu ekstra kanallar televizyon izlemenin daha kafa karıştırıcı olmasını sağlayıp ve aynı sonuca varmak için artık 20 dakika boşuna kanallar arasında gezinmek zorunda kalabilirsiniz. Geniş moleküler testlerle elde edilen kazanımların yanı sıra, bu uygulamanın zorluklarının da olduğunu ancak yararının bu zorluklara değdiğini kabul etmek gerekir.

NGS testine ilişkin yeni açıklanan anket sonuçları, bu testlerin, Amerikalı onkologlar arasında kullanımının oldukça değişken olduğunu ortaya koydu. Doktorların %25'i hastalarını NGS testi için başka bir merkeze yönlendirirken, %21'i NGS sonuçlarının uygulayacakları tedaviyi değiştirmediğini bildirdi. Ankete göre test kullanımı, 50 yaşın altındaki onkologlar, fakülte hastanesinde çalışanlar, genom eğitimi almış olanlar ve bir moleküler tümör paneline erişimi olanlar arasında anlamlı şekilde daha yaygındı. NGS testine devam etme sorusunun ötesinde, ankete katılanların %51'i NGS test raporlarının genellikle düzinelerce sayfa uzunluğunda ve farklı kalitede yönetim önerileriyle dolu olanların yorumlanmasının bazen zor olduğunu bildirdi.

Moleküler Onkoloji, Vaatlerini Yerine Getirmeli

Bu durum bu tür raporların genellikle klinik olarak alakasız mutasyonlar veya tanıyabileceğimiz ancak klinik pratikte işe yaramayacak belirteç varyantları içeren karmaşık bir liste içermesinden kaynaklanıyor olabilir. İkinci bir görüş almaya gelen ya da mail ile iletişim kuranlar arasında bir fare modelindeki preklinik verilere dayalı, hedefe yönelik terapi yönündeki şüpheli öneriler nedeniyle, etkililiği kanıtlanmış tedavilerin uygulanmadığı çok sayıda hasta ile karşılaşmak olasıdır. Bu gibi durumlarda önerilerin kanıt gücüne göre gruplanabilmesi çok önemlidir. Bu yüzden ESMO da önerilerin kanıt gücüne göre gruplanabileceği bir proje başlattı. Bu proje kapsamındaki öneriler, rutin klinik kararlarda uygulamaya hazır olanlardan, preklinik kanıtları olanlara ve hatta kanıtı olmayanlara kadar uzanmaktadır. Ulusal Kapsamlı Kanser Ağından olanlar ve UpToDate gibi kaynaklardan daha az resmi olan öneriler gibi kılavuzlarla birlikte, bu kaynaklar muhtemelen onkologlara hangi hastaların biyobelirteç odaklı tedaviler alması gerektiğini konusunda yardımcı olması beklenmektedir.

Günümüzde, birçok onkolog NGS raporlarını uygulamaya dönüştürme konusunda kendilerinden emin değiller ve tam da bu yüzden bu doktorlardan bazıları muhtemelen yanlış yönlendirilmeye açıklar. Yakın gelecekte, moleküler tümör paneli uzmanlarından oluşan bir grubun, daha belirgin şekilde yorumlanabilenlerle birlikte tipik belirsiz belirteçlerin yer aldığı temsili NGS raporları koleksiyonunun yorumlanmasına dayanarak tedavi önerilerinin uyumluluğunu test edebileceğini umut edilmektedir. Önümüzdeki yıllarda, şu anda sınırlı sayıda nitelikli uzmanın sağlayabileceğinin ötesinde bir derinlikte bilgi sağlayan algoritmalar görmeyi ummalı ve beklemeliyiz. NGS'in faydaları hala araştırılmaktadır, ancak moleküler onkolojinin vaadini yerine getirmesi için, uzmanlar, ondan beklenen faydaları sağladığını ve potansiyel faydalarının buna erişebilen küçük bir azınlık ile sınırlı olmadığını gösterilmesi gerektiğinin altını çiziyorlar.

İlgili referansa ulaşmak için

Referanslar :

US Food and Drug Administration. FDA announces approval, CMS proposes coverage of first breakthrough-designated test to detect extensive number of cancer biomarkers. [News release] November 30, 2017. Source Accessed December 7, 2018.

Hemofili Hastalarında Ağrı Değerlendirmesi ve Yönetimi

21 Ağustos 2019

Hemofili, faktör VIII veya IX eksikliği sonucunda gelişen nadir bir kalıtsal kanama bozukluğudur. Eklem içi (hemartroz) ve kas içi (hematom) kanamalarla kendini gösteren bir grup hastalıktır. Faktör VIII eksikliği Hemofili A, faktör IX eksikliği ise Hemofili B olarak adlandırılır.

Hemofili hastaları erken sinovitten geri dönüşümsüz eklem hasarına kadar sorunlara yol açabilen tekrarlayan eklem kanamaları yaşarlar. Hemartrozlarla ilişkili akut ağrıdan ve artritik ve dejeneratif komplikasyonlardan kaynaklanan kronik ağrıdan muzdarip olduklarından, ağrı hastaların yaşam kalitesini ciddi şekilde etkiler.

Yapılan yeni bir çalışmada araştırmacılar, İtalya'da hemofili hastaları ve tedavi veren klinisyenler açısından ağrı sorunlarını değerlendirdiler. Hemofili hastaları ve uzman hekimler, sırasıyla telefon görüşmesi ve online olarak ağrı özellikleri, değerlendirmesi ve yönetimi odaklı bir ankete cevap verdiler.

Fizyoterapi Öneriliyor Fakat Tercih Edilmiyor

Çalışmaya 119 hasta (%76 ağır hemofili, %61 ≥18 yıl) ve 44 hekim dahil edildi. Hastaların %61'inde ağrı problemi hastada bildirildi. Ağrı çekmeyen grubun %70'i profilaksi alan çocuklardı. Hastalar ağrıyı kronik (%71), akut (%69) veya postoperatif (%8) olarak tanımladılar ve %65'inde ağrı şiddetli olarak değerlendirildi. Klinisyenler ağrıyı, hastalardan daha düşük oranlarda (%46) tanımladılar ve  kronik (%58), akut (%33) veya postoperatif (%21) olarak sınıflandırdılar. Ağrılar, hastaların %36'sına göre tedavi sağlayanlar tarafından sistematik olarak araştırıldı. Parasetamol (%89) büyük ölçüde en fazla reçete edilen birinci basamak ağrı tedavisiydi ve hemofili hastaları tarafından en sık kullanılan (%51) ağrı kesiciydi. Bununla birlikte, non-steroid anti-enflamatuvar ilaçlar (%24), siklo-oksijenaz-2 inhibitörleri de (%21) hastalar tarafından en çok kullanılan analjeziklerdi. Ağrıyı yönetmek için, klinisyenlerin %61'i diğer uzmanlarla işbirliği yaptığını belirttiler. Hastalara fizyoterapi sıklıkla önerildi, ancak hemofili hastaları tarafından daha az sıklıkla kullanıldı.

Araştırmacılar yaptıkları çalışmada elde ettikleri bulgulara dayanarak ağrının, hemofili tedavi merkezi klinisyenleri tarafından yetersiz tanındığını, tatmin edici bir şekilde ele alınmadığını ve hemofilili hasta yanıtlarına kıyasla tutarsızlık ile karşılandığını belirttiler. Sistematik ağrı değerlendirmesi ve multidisipliner tedavi ve yönetim kılavuzlarının geliştirilmesinde eğitime olan ihtiyacı vurguladılar.

İlgili referansa ulaşmak için

Referanslar :

Tagliaferri et al. Pain assessment and management in haemophilia: A survey among Italian patients and specialist physicians. Haemophilia. 2018 Sep;24(5):766-773.

Kanserin Genel Oluşum Mekanizması Çözülüyor Mu?

07 Ağustos 2019

Bilim insanları protein p53'ün mutasyona uğradığında birçok farklı kanser türünün başlangıcında kritik bir faktör olduğunu uzun zamandır biliyorlar. Bununla birlikte, p53'ün değişmemiş formunun kansere karşı koruma sağladığı bilinmektedir.

Bu çift taraflı nitelikleri, p53 proteinini biyolojide en çok çalışılanlar arasında olan gen yapmasına rağmen stabilitesini ve fonksiyonunu yöneten moleküler mekanizmalar henüz tam olarak anlaşılmamıştır.

2019 Mart'ta Wisconsin-Madison Üniversitesi araştırmacıları Richard A. Anderson ve Vincent Cryns liderliğindeki bir ekip, kritik proteinin beklenmedik bir regülatörünün keşfedildiğini ve yine bu proteinin onu hedef alabilecek ilaçların geliştirilmesine kapıyı açabileceğini bildirdi.

Roma'daki  kapı tanrılarına atıfta bulunan Anderson, “Janus gibi p53'ün de iki yüzü var. P53 geni, kanserlerde en sık mutasyona uğramış gendir ve mutasyona uğradığında, işlevini bir tümör baskılayıcı olmaktan kanserlerin çoğunu tahrik eden bir onkojene çevirir." şeklinde konuştu.

UW Tıp ve Halk Sağlığı Bölümün'den Anderson p53 geniyle ilgili olarak, p53 proteini, ultraviyole radyasyon, kimyasallar veya diğer yollarla zarar gören DNA'nın onarımını başlatan ve tümör büyümesini önleyen "genomun koruyucusu" olarak görev yapan bir proteindir. Bununla birlikte, mutasyona uğradığında yoldan çıkar, değişmemiş muadillerinden daha stabil ve bol hale gelir, hücrenin çekirdeğinde birikir ve kansere neden olur.

Çalışma lideri yazarları ve doktora sonrası araştırmacıları Suyong Choi ve Mo Chen'in de dahil olduğu araştırma ekibi bu istikrarı sağlayan yeni bir mekanizma buldu. Suçlu; PIPK1-alfa ve PIP2 olarak bilinen lipit habercisi olarak adlandırılan ve p53'ün ana düzenleyicileri gibi görünen bir enzimdi.

P53 Proteni Mutasyona Uğradıktan Sonra Isı Şok Proteinleriyle Etkileşimi Nasıl Oluyor?

Wisconsin takımı, bir hücre DNA hasarı veya başka yollarla strese girdiğinde, enzimin p53 ile birleştiğini ve kendisine kuvvetlice bağlanan ve p53 ile küçük ısı şoku proteinleri olarak bilinen moleküller arasındaki etkileşimi destekleyen PIP2 ürettiğini gösterdi. Bu, üçlü negatif meme kanseri gibi agresif kanserler dahil olmak üzere kanser aşamasını ayarlayarak protein kompleksini stabilize ediyordu. Araştırmacılar ayrıca PIP2 enzim yolu bozulduğunda, mutant p53'ün birikmediğini ve hasara yol açmadığını gösterdiler.

Anderson, “Mu53 p53'ü ortadan kaldırabilirseniz, p53'ün neden olduğu kanserleri ortadan kaldırabilirsiniz.” şeklinde açıkladı.

Araştırmacılar, aktif olarak, p53 mutasyonlarını barındıran tümörleri tedavi etmek için kullanılabilecek bir kinaz olan PIPK1-alfa enziminin inhibitörlerini araştırmaktadır.

P53 kanserde en yaygın mutasyona uğramış genlerden biri olmasına rağmen, özellikle p53'ü hedef alan herhangi bir ilacımız hala yok. Bu yeni moleküler kompleksi keşfetmemiz, kinazın veya p53'e bağlanan diğer moleküllerin bloke edilmesi de dahil olmak üzere, yıkım için p53'ü hedeflemenin birkaç farklı yolunu işaret ediyor.

Anderson, "Bulgular, biraz şaşırttı çünkü katalitik enzim ve PIP2 tipik olarak mutant p53'ün zarar verdiği hücre çekirdeğinin iç kısmında değil, hücre zarlarında bulunur." dedi.

Bu yeni bulguların önümüzdeki günlerde yapılacak başkaca çalışmalara ışık tutacağı su götürmez bir gerçektir.

İlgili referansa ulaşmak için

Referanslar :

Suyong Choi, Mo Chen, Vincent L. Cryns & Richard A. Anderson. A nuclear phosphoinositide kinase complex regulates p53. Nature Cell. Biology, 2019 DOI: 10.1038/s41556-019-0297-2

Hemofilili Çocuklarda Profilaksinin Kemik Mineral Metabolizması Üzerine Etkisi

06 Ağustos 2019

Sistemik bir kemik hastalığı olan osteoporoz, düşük kemik mineral yoğunluğu (BMD) ve iskelet mimarisi yetersizliği ile karakterizedir. Osteoporozda kemik kırılma sıklığı, mobilite kaybı ve hatta mortalite oranları yüksek olduğu için, bu hastalık tüm dünyada önemli bir sağlık problemi olarak kabul edilmektedir. Epidemiyolojik çalışmalar, osteoporozlu tedavi edilmeyen hastalarda BMD ile kırık riski arasında güçlü bir ilişki olduğunu göstermiştir. Hemofilili hastalarda, hemartroz veya kronik ağrının neden olduğu immobilizasyon, D vitamini eksikliği ile birlikte daha fazla kemik rezorpsiyonuna neden olabilir.

Gerçekleştirilen yeni bir çalışmada, kalsiyum metabolizmasındaki değişiklikler ve bu değişikliklerin hemofili hastaları üzerindeki etkileri tanımlanarak profilaksinin hastalığın şiddeti ve kalsiyum metabolizması üzerindeki etkisi araştırılmıştır.

Ekim 2013 ile Haziran 2016 tarihleri arasında hastaneye başvuran, 37’si hemofili A ve 2’si hemofili B olmak üzere toplam 39 hemofili hastası çalışmaya dahil edilmiştir. Hastalar başlangıçtaki Faktör VIII / IX düzeylerine göre ağır ya da orta hemofili olarak sınıflandırılmıştır. Bir önceki yıl içinde en azından bir kez profilaksi alanlar ve profilaksi almayanlar olarak ikiye ayrılmışlardır. Serum kalsiyum, fosfor, alkalen fosfataz, 25-hidroksi D vitamini (25-OHD), parathormon ve kalsitonin düzeyleri ölçülmüştür. D vitamini eksikliği, düzeyi <20 ng/mL olarak tanımlanmıştır. Z skorları standart bir formül kullanılarak hesaplanmış olup ve Z skoru ≤ − 2 düşük BMD olarak kabul edilmiştir. BMD postero-anterior L1-L4 lomber omurgada çift enerjili x-ışını absorpsiyometrisi (DXA) ile ölçülmüştür Olguların yaş, boy, kilo, vücut kitle indeksi ve BMD için Z skorları ayrı ayrı hesaplanmıştır.

Kalsiyum alımı miktarı BMD'yi etkileyen risk faktörlerinden biri olduğundan, kalsiyum alımı günlük süt, yoğurt, peynir ve dondurma tüketimi sorgulamasıyla hesaplanmıştır. Ortalama 1000 mg/gün kalsiyum alımının yeterli olduğu kabul edilmiştir. Başka bir anketle fiziksel aktivite, ortalama yürüyüş süresi, spor aktiviteleri (yürüyüş, yüzme ve bisiklet) ve geçici veya kalıcı inaktif dönemler değerlendirilmiştir.

Hemofili Şiddeti Eksikliği Etkilemiyor

Çalışmaya 1,5 ila 20 yaş arası,13'ü ağır, 26'sı orta 39 hemofili hastası dahil edilmiştir. Toplamda 22 hasta profilaksi almıştır. (ağır hastaların 10/13'ü, orta hemofili hastalarının 12/26'sı). Bunlar arasında hemofili A tanılı 4 hastada (%10,3) çalışma sırasında daha yüksek oranda Faktör VIII inhibitörü (>5 Bethesda Ünitesi) saptanmıştır. Günlük fiziksel aktivite/egzersiz uyumu kabul edilebilir seviyelerde olmakla birlikte spor için ayrılan süre tüm hastalar için sınırlı olmuştur. Hastaların günlük D vitamini kaynaklarını kullanmaları ve hastaların bildirdiği günlük D vitamini alımı çoğu için yeterli olmadığı raporlanmıştır.

29 (%74,4)  hastada düşük BMD skorları ve 34 (%87,2) hastada D vitamini eksikliği gözlenmiştir. İstatistiksel olarak anlamlı olmamasına rağmen, ağır ve orta hemofili hastaları arasında D vitamini seviyelerinde önemli bir fark bulunmuş ancak BMD açısından fark bulunmamıştır. D vitamini seviyeleri, profilaksi alan hastalarda almayanlara göre farklı olmamıştır. BMD skoru düşük olan hasta sayısı, profilaksi alan hastalarda almayanlara göre (19/22 hasta [%86], 10/17 hasta [%59]) daha yüksek bulunmuştur. Profilaksi alanlarda serum parathormon düzeyleri anlamlı olarak yüksek bulunmuştur. Parathormon ölçümleri ile Z skorları arasında negatif bir korelasyon gösterilmiştir.

Araştırmacılar, bulguların kemik kaybının saptanmasında biyokimyasal belirteçlerin kullanılabileceğini gösterdiğini belirtmiştir. Uygun egzersiz programları ile birlikte yıllık BMD ölçümleri yoluyla takip önerilebileceğini aktarmışlardır.

İlgili referansa ulaşmak için

Referanslar :

Culha et al. Impact of Prophylaxis on Bone Mineral Metabolism in Children With Hemophilia, J Pediatr Hematol Oncol 2019;41:121–123.

Kemoterapi Sonrası İkincil Riskler Bilinenden Yüksek Bulundu

24 Temmuz 2019

Solid bir tümör için kemoterapi ile tedavi edilen hastalarda, bu tedavi sonucunda ölümcül bir kan kanseri gelişmesi riskinin düşünüldüğünden çok daha yüksek olduğu ortaya çıktı. Ulusal Kanser Enstitüsü'nden (NCI) bir araştırma ekibi, tedavi ile ilişkili miyelodisplastik sendrom veya akut miyeloid lösemi (tMDS / AML) riskinin beklenenden daha yüksek olduğunu belirtti. Elde edilen bu yeni bulgular, 2000-2013 yılları arasında kemoterapi alan 700.612 hastanın verilerinin analizi ile ortaya çıktı.

Araştırmacıların elde ettikleri verilere göre bu zaman diliminde, bilinen lökojenik ajanların (özellikle platin bileşiklerin) ilk basamak kemoterapide kullanımı 2000-2001 yıllarında %10 iken 2012-2013 yıllarında %81'e kadar yükseldi. Çalışmada 2014 yılına kadar ilk primer solid tümör için kemoterapi ile tedavi edilen 1619 hastada (700.612 hastanın %0.23'ü) tMDS / AML'nin geliştiği tespit edildi.

Kolon Kanseri Hariç Tüm Kanserlerde Risk Tanımlandı

Her ne kadar çoğu solid tümör tipi için tMDS / AML'nin kümülatif insidansı %1'den az olsa da, prognoz zayıftı. Bu hastalardaki ortanca genel sağkalım sadece 7 aydı ve hastaların %78'i (1270/1619) ex olmuştur. Analiz, tMDS / AML'nin göreceli riskinin, tedavi edilen kanserin tipine ve kullanılan kemoterapi veya kemoradyoterapiye bağlı olarak 1,5 kattan 10 kata kadar yükseldiğini gösterdi. Risk, kolon kanseri hariç 23 solid kanser tipinin 22'sinde gözlendi.

Kemik, yumuşak doku ve testis kanserleri için kemoterapi alan hastalarda tMDS / AML için göreceli riskler en yüksekti (>10). Analiz, bu kanserlerin tipik olarak daha genç hastalarda teşhis edildiğini gösterdi. Periton kanseri, küçük hücreli akciğer, yumurtalık, fallop tüpü ve beyin veya merkezi sinir sistemi kanserleri için kemoterapi alan hastalar için risk 5-9 kat kadar arttı.

Bu araştırmadan elde edilen bulguların, hastaların tarama ve tedavi gereksinimlerini değiştirebileceği vurgulandı.

İlgili referansa ulaşmak için

Referanslar :

Morton LM, et al. Association of Chemotherapy for Solid Tumors With Development of Therapy-Related Myelodysplastic Syndrome or Acute Myeloid Leukemia in the Modern Era. JAMA Oncol. 2018 Dec 20. doi: 10.1001/jamaoncol.2018.5625. [Epub ahead of print]

Hemofilide Akıllı İlaç Dönemi

18 Temmuz 2019

Hemofili, pıhtılaşma faktörü VIII (FVIII) veya faktör IX (FIX) eksikliğinden kaynaklanan kalıtsal bir kanama bozukluğudur. Hastalar art arda eklem ve kas kanaması yaşayabilir ve uzun dönemde ilerleyici eklem hasarı ve engellilik gelişebilir. Düzenli aralıklarla profilaktik olarak veya kanama ataklarına cevap olarak gerektiğinde uygulanan faktör replasman tedavisi, kanama ataklarının sıklığı ile şiddetini en aza indirebilir, komplikasyonları azaltabilir ve yaşam kalitesini iyileştirebilir. FVIII veya FIX konsantrelerinin evde hasta tarafından kendi kendine uygulanması, hemofili hastalarının tedavisinde yaygındır. Kendi kendine tedavinin oldukça etkili olduğu kanıtlanmış olmasına rağmen, bu tedavi maliyetlidir ve bir tıp uzmanı tarafından yakın gözetim gerektirmektedir. Ayrıca, evde bakım kavramı, hastaların ve ailelerinin, özellikle ani kanama semptomlarının ortaya çıkması durumunda infüzyonların gerekliliği ve zamanlaması ile ilgili kritik kararlar alma yeteneği gerektirmektedir.

Hasta her uygulama için tedavi nedenini ve infüzyon faktörünün miktarını ve ayrıca FVIII veya FIX konsantresinin marka adını ve parti numarasını dikkatlice belgelendirmelidir. Bu belge, tedavi hatalarını derhal belirlemek ve düzeltmek için tedavi merkezleri tarafından zorunlu tıbbi incelemeye tabi tutulur. Genel olarak, çoğu hasta merkeze yılda yalnızca iki ila dört kez gittiğinden, yalnızca kağıt günlükleri temelinde kanama ve tedavi sorunlarının tanımlanması zordur ve çoğu zaman ciddi gecikmelere neden olur. Dahası, bu belgeler genellikle eksik, sonuçsuz veya anlaşılmazdır. Bu nedenle, hedef eklemlerle ilgili, aşırı veya düşük dozla ilgili hayati bilgiler kaçırılabilmektedir. Bu durum da yetersiz tedavi veya boşa harcanmış kaynaklar ile sonuçlanabilir.

Günümüzde, el tipi elektronik cihazlar ve akıllı telefon teknolojisi, klinik yönetimin birçok alanında önemli araçlardır. Tele tıp olarak bilinen uzak hastalık yönetimi sistemleri özellikle hemofili gibi nadir hastalıkların tedavisinde faydalıdır. Smart Medication™; hastanın kendi kendine tedavisi, kanama oluşumu ve faktör konsantre kullanımının gerçek zamanlı yönetimi ve sürveyansına izin veren, hemofili hastalarının uzun süreli izlemi için akıllı telefon tabanlı yeni bir yazılım uygulamasıdır.

Akıllı İlaç ile Daha Kişisel Tedaviler

Yayınlanan yeni bir raporda, Smart Medication™ uygulamasının teknik özellikleri ve potansiyel avantajları, hemofili hastalarından toplanan gerçek hayattaki elektronik tedavi verileri değerlendirildi.

2012'den bu yana, 30 Alman hemofili tedavi merkezinden toplam 663 hasta cihazı kullandı. Gerçek zamanlı veri analizi için dokuz merkezin verileri birleştirildi. Hastalar, sırasıyla yıllık faktör tüketimi (AFC) ve yıllık eklem kanaması (AJB) için, ortalama değerlerin altında ve üstünde olma durumlarına göre dört alt gruba ayrıldılar. En büyük alt grup, düşük ortalama AFC ve AJB'si 2,25'ten düşük olan hastalardan oluşuyordu (Grup A: %42). İkinci en büyük alt grup, düşük ortalama AJB'li fakat yüksek AFC'li gruptu (Grup B: %32), bazı hastalarda kaynakların kurtarılabileceğini düşündürüyordu. Yüksek AFC'ye rağmen yüksek ortalama AJB gösteren hastaların (Grup C: %13), farmakokinetik uyarlanmış tedavi modifikasyonu veya ortopedik önlemler gibi özel tıbbi yardım gerektirebileceği düşünüldü.

Araştırmacılar, Smart Medication™’ın, tedavi merkezlerinin tedavi değişikliklerine ihtiyacı olan hastaların hızlı bir şekilde tanımlanmasını ve böylece hasta ziyaretlerinden önce kişiselleştirilmiş tedavi değişikliklerinin planlanmasını sağladığını belirttiler. Artan gerçek yaşam verilerinin, veri analizini kolaylaştırdığını ve kaynak dağıtımının optimizasyonunda önemli bir rol oynayabileceğini aktardılar.

İlgili referansa ulaşmak için

Referanslar :

Mondorf et al. Smart Medication™, an Electronic Diary for Surveillance of Haemophilia Home Care and Optimization of Resource Distribution, Hamostaseologie. 2019 Jan 8.

Non-sekretuar Meme Kanserleri NTRK Rearranjmanları ve TRK Protein Ekspresyonu İçermiyor

17 Temmuz 2019

TRK proteinlerini hedef alan tirozin kinaz inhibitörleri, cerrahi yöntemlerle çıkartılamayan ve NTRK1, NTRK2 veya NTRK3 genlerini içeren nörotrofik reseptör kinaz gen füzyonlarına sahip olan ve metastatik tümörlü hastalarda yüksek etkinlik göstermiştir.

Aslında NTRK1, NTRK2 veya NTRK3 genlerini içeren gen füzyonları, sırasıyla TRK-A, TRK-B ve TRK-C proteinlerinin tirozin kinaz bölgesini içeren onkojenik ve yapısal olarak aktifleştirilmiş kimerik proteinlerin ekspresyonunu indükleyebilir. Bu tirozin kinaz bölgeleri, bazı küçük moleküller tarafından inhibe edilir ve kanserin ilerlemesinin engellenmesine izin verir. NTRK genlerinin rearranjmanları arasında ETV6-NTRK3 rearranjmanı, çoğu zaman olumlu bir prognozu olan "sekretuar meme kanseri"nin (<% 0,15 meme karsinomunun) bir özelliği olduğu gösterilmiştir.  Bununla birlikte, bazı sekretuar meme kanserleri, hastanın ölümüne yol açan agresif bir metastatik davranışa sahip olabilir. Bu nadir agresif sekretuar meme karsinomu vakalarında ve daha geniş bir şekilde non-sekretuar bir alt tipteki meme karsinomlarında, NTRK genleri rearranjmanları ve ilgili TRK protein ekspresyonları gibi yeni hedeflenebilir moleküler olayların belirlenmesi, optimal bir tedavi için çok önemli olabilir. Mevcut literatürdeki NTRK rearranjmanlarının sıklığı ve non-sekretuar meme kanserlerindeki TRK proteinlerinin ekspresyonu hakkında çok az şey bilinmektedir.

Non-Sekretuar Meme Karsinomlarında Görülmüyor

Yapılan yeni bir çalışmada, meme karsinomları dahil bir dizi doku analizinde,  pan-TRK immünohistokimyası kullanılarak TRK protein ekspresyonunu ve floresan in situ hibridizasyon (FISH) testleri kullanılarak NTRK1, NTRK2 ve NTRK3 rearranjmanları araştırıldı. Çalışmaya Brest Üniversitesi Hastanesi’nde ameliyat edilen 30 ila 88 yaşları arasında toplam 339 invaziv meme karsinomu vakası dahil edildi. Bunların 284’ü (%83,8) özel bir tipi olmayan invaziv karsinom, 41’i (%12,1) invaziv lobüler karsinom, 2’si (%0,5) karışık duktal ve lobüler karsinom, 3’ü (%0,9) müsinöz karsinom, 2’si (%0,5) apokrin diferansiyasyonlu karsinomlar, 2’si (%0,5) invaziv mikropapiller karsinom, 1’i (%0,3) tübüler karsinom, 1’i (% 0,3) skuamöz metaplazili karsinom, 2’si (%0,5)  nöroendokrin özellikli karsinom ve 1’i (%0,3) sekretuar karsinom tanılıydı. 38 tümör ise üçlü negatifti. Pan-TRK immünohistokimyası sadece sekretuvar karsinomda pozitif bulundu, ayrıca floresan in situ hibridizasyon (FISH) testi kullanılarak NTRK1-rearranjmanı olduğu doğrulandı. Non-sekretuar meme kanserlerinin tümü IHC negatif ve FISH negatifti.

Araştırmacılar, non-sekretuar meme karsinomlarında NTRK rearranjman ve ilgili TRK proteinlerinin ekspresyonu ile karşılaşılmadığını belirttiler.

İlgili referansa ulaşmak için

Referanslar :

Remoue et al. Non-secretory breast carcinomas lack NTRK rearrangements and TRK protein expression, Pathology International 2019;1–3.

Kanseri Yenip Hayatta Kalanlar Başka Hastalıklardan Hastaneye Yatış Riski Altında

16 Temmuz 2019

Yeni yapılan araştırmacılar, en yaygın 12 kanseri yenip sağ kalanların hastaneye yatmayı gerektiren çok çeşitli hastalıklar açısından daha yüksek risk altında olduğunu ve takip ziyaretleri sırasında yeni hastalıklar açısından izlenmeleri gerektiğini söylüyor.

Kopenhag'daki Danimarka Kanser Derneği Araştırma Merkezi'nden Dr. Trille Kristina Kjaer "Uzun vadeli kanserlerden kurtulanların nüfusu, erken teşhis ve kanser tedavisindeki ilerlemeler nedeniyle dünya genelinde artmaktadır. Bu büyüyen popülasyona, bakım ve destek için uygun planlamayı sağlamak için ek hastalık riskinin tam olarak anlaşılması gerekiyor."

"Bu makalenin kilit noktası, kanserden kurtulanların çok çeşitli somatik semptom ve bozukluklardan etkilenebileceğidir. Çoğu hastalıkta olduğu gibi erken teşhis ve tedavi, kurtulan için en iyi sonucu almanın anahtarıdır."

Dr. Kjaer ve meslektaşları, 1997 ve 2014 yılları arasında Danimarka Kanser Kayıtları'nda listelenen, en sık görülen 12 primer kanserden kurtulmuş  458.646 kişi ve eşleşmiş kanser hastası olmayan 2.121.567 kontrol grubunun verilerini inceledi. Çalışmada incelenenlerin yaş ortalaması 69 idi.

Neredeyse tüm teşhis gruplarında kanser mağdurları için somatik hastalıklardan dolayı hastaneye yatış riski önemli ölçüde yüksekti - örneğin, meme kanseri sağ kalanları sinir sistemindeki hastalıklar için tehlike oranı 1.20 iken, solunum sistemindeki hastalıklar için akciğer kanserinden sağ kalanların 5.85 ve kan-kemik iliğiyle ilişkili hastalıklar için prostat kanseri sağ kalanları için 2.60 idi.

Ayrıca kontrollere kıyasla, akciğer kanserinden kurtulanlarda ayrıca lösemi riski ve Non-Hodgkin lenfoma riski daha yüksekti. Lösemiden sağ kalanlar, Non-Hodgkin lenfomadan kurtulanlarda olduğu gibi enfeksiyon ve paraziter hastalıklar açısından daha yüksek bir riske sahipti. Beyin kanserinden sağ kalanların sinir sistemi hastalıkları açısından riski daha yüksek iken kolon, rektum ve pankreas kanseri sağ kalanları arasında da sindirim sistemi hastalıkları riski yüksekti.

Farklı sağlık sistemlerinde farklı takip sistemleri göz önüne alındığında, uzmanlık alanlarındaki sağlık çalışanlarının bu uzun vadeli risklerin farkında olmalarını sağlamak önemlidir. Birinci basamak hekimleri, belirli kanser tedavilerinin geç advers etkileri ve bunların nasıl yönetileceği konusunda sınırlı bilgiye sahip olabilir. Hastaların, geliştirebilecekleri belirtilere karşı uyarılmaları gerektiğini ve bir semptom geliştiğinde ne yapmaları gerektiği konusunda bilgilendirilmeleri önemlidir.

Daha Gidilecek Çok Yol Var

New York'taki Roswell Park Kanser Merkezi'nde Kanserden Kurtulma ve Tarama Direktörü Dr. Tessa Faye Flores, "Kanser tedavisi görmüş kişilerde hayatta kalma ve uzun vadeli ihtiyaçlar ve endişeleriyle ilgili daha fazla dikkat görüyoruz, ancak ulusal çapta göreceli olarak az sayıda bu işe adanmış program var. Programımız, onkolojik süreçlerin aksine bir bütün olarak hayatta kalanlara odaklanıyor.” diyerek ekledi: “Tedavilerinin olası uzun vadeli komplikasyonlarını tartışıyoruz ve bu olası komplikasyonların izlenmesinde birincil doktorlarına önerilerde bulunuyoruz. Birçok kemoterapide bunun bir sonucu olduğu için kardiyotoksisite ve toksisite taraması yapıyoruz.”

“Ayrıca birçok destek hizmeti sunuyoruz ve kanser taramasının sürdürülmesi, birincil bakım sağlayıcılarıyla ilişkiler ve kanser riskini azaltmak için yaşam tarzı değişikliklerinin önemini vurgulama konusunda pek çok adım atıyoruz. Bu yapılanları iyi bir başlangıç olarak kabul edip, kat edilecek uzun bir yolumuzda adanmış bir şekilde ilerlemeyi planlıyoruz.” diyerek sözlerini tamamladı.

 

İlgili referansa ulaşmak için

Referanslar :

Long-term Somatic Disease Risk in Adult Danish Cancer Survivors Trille Kristina Kjaer, PhD1; Elisabeth Anne Wreford Andersen, PhD2; Jeanette Falck Winther, DMSc3,4; et al

NTRK Gen Füzyonlarında İmmunohistokimya Testinin Önemi

04 Temmuz 2019

Nörotrofik reseptör tirozin kinaz 1, 2 ve 3 genleri olan NTRK1, NTRK2, NTRK3 fonksiyonel gen füzyonları ile sonuçlanan kromozom re-aranjmanlarının, bir çok tümör tipinde onkojenik etken olarak rol aldığı bulunmuştur. Günümüzde, doku-agnostik tedavi onayı alan Pan-TRK inhibitörleri bulunmakla birlikte, TRK proteinlerini hedef alan birçok farklı multikinaz inhibitörü de geliştirilme aşamasındadır. TRK tirozin kinaz inhibitörleri ile elde edilen belirgin ve kalıcı tedavi yanıtları, hastanın yaşından ve füzyon tipinden bağımsız olarak, rutin kullanımda klinik önemi vurgulamaktadır.

NTRK gen füzyonlarının tespit edildiği tümör tipleri çeşitlilik göstermekte olup, meme kanseri, küçük hücreli dışı akciğer kanseri, kolorektal kanser, melanom gibi kanser tiplerinde de görülmektedir. Rutin patoloji uygulamasında karşılaşılma olasılığı en yüksek olan tümör tipleri arasında, NTRK gen füzyonu insidansı genellikle %5'in altındadır. Bununla birlikte, tanı testlerinin yaygın olarak kullanılmaması, bu değerlerin gerçekliği konusunda yanlılığa neden olabilmektedir. NTRK gen füzyonlarına yönelik testler rutin klinik kullanımda arttıkça, geniş yelpazedeki tümör tipleri arasında NTRK gerçek insidansı büyük olasılıkla daha iyi anlaşılacaktır.

Tümör hücrelerindeki protein ekspresyon seviyesinin değerlendirilmesinde immünohistokimya yöntemi, rutin patolojide yaygın olarak kullanılan hızlı ve maliyet-etkili bir tekniktir. Bu bağlamda, immunhistokimya yöntemi ALK gen re-aranjmanlarını barındıran küçük hücreli dışı akciğer kanseri (KHDAK) hastaların belirlenmesinde de etkili bir yaklaşım olduğu gösterilmiş ve mevcut KHDAK klinik kılavuzlarında, ALK testi için tedavi seçimine ilişkin FISH yöntemine eşdeğer bir alternatif olduğu gösterilmiştir. Bununla birlikte immunohistokimya yönteminin, TRK füzyon kanseri bulunan ve henüz rutin moleküler genomik profil analizi yapılmamış hastaların seçilmesinde de tanısal bir yaklaşım olabileceği gösterilmiştir. İdeal olarak, bu yöntemle kullanılan antikor, üç TRK proteininin tümünü (pan-TRK antikoru) tespit ederek tirozin kinaz domainindeki C-terminal epitopunu bağlamaktadır; böylelikle translasyona uğramış tüm füzyon transkriptleri tek analiz ile tespit edilebilmektedir.

İlgili referansa ulaşmak için

Referanslar :

Susan J.Hsiao, Ahmet Zehir, Anthony, N.Sireci, Dara L.Aisner Detection of Tumor NTRK Gene Fusions to Identify Patients Who May Benefit from TRK Inhibitor Therapy, The Journal of Molecular Diagnostics, 2019

Hemofili Hastalarında Obezite Sıklığı ve Faktör VIII Tüketimi Üzerindeki Potansiyel Etkileri

03 Temmuz 2019

Son yıllarda, gelişmiş ülkelerdeki aşırı kilo ve obezite giderek artan tıbbi ve ekonomik bir yük haline gelmiştir. Almanya'da 3-17 yaş arası çocukların yaklaşık %20'si fazla kilolu veya obezdir. Yüksek kalori alımı, fiziksel aktivitenin azalması, sosyal statü ve aile durumu fazla kilolu olmak için önemli risk faktörleridir.

Hemofili A, kanamayı arttıran nadir bir pıhtılaşma bozukluğudur. Genel popülasyonda olduğu gibi, hemofili hastalarında fazla kilo ve obezite insidansı artmaktadır. Hemofili hastalarında vücut kitle indeksinin, hedef eklemlerin gelişmesi ve eklem hareket açıklığı sınırlamaları riski ile ilişkili olduğu düşünülmüştür. Bazı araştırmacılar, fazla kilolu hemofili hastaları için daha yüksek bir kanama eğilimi olduğunu öne sürmüşlerdir, ancak bu veriler başka çalışmalarla doğrulanmamıştır. Fazla kilolu hemofili hastasında daha yüksek endojen trombin potansiyeli, faktör VIII seviyeleri, faktör VIII geri kazanımı, von Willebrand faktörü seviyeleri ve plazminojen aktivatör inhibitör-1 seviyeleri nedeniyle artan koagülatör etkiler bazı kohortlarda kanama eğiliminde azalmayı açıklayabilir.

Fazla kilolu hemofili hastalarında tedavi, spontan kanamaları (profilaksi) veya akut kanamaları (talep üzerine tedavi) önlemek için faktör VIII veya IX replasmanına dayanır. Doz, kg vücut ağırlığı başına uluslararası birimlerde yapılır. Yayınlanan veriler, bu ikame rejiminin, fazla kilolu hemofili hastalarında faktör VIII maruziyetinin artmasına ve doz aşımına yol açabileceğini ve dolayısıyla normal veya ideal vücut ağırlığı başına belirlenen uluslar arası dozun tartışıldığını göstermektedir. Daha büyük yaş grubu için veriler mevcutken, fazla kilolu hemofili A çocuklarda ve genç erişkin hastalarda aşırı kilo ve obezite prevalansına ilişkin veriler, Almanya'da bu hasta grubundaki faktör tüketimi veya kanama komplikasyonları ile ilgili veriler mevcut değildir. Bu nedenle yapılan yeni bir çalışmada araştırmacılar, fazla kilolu hemofili A hastalarında fazla kilo ve obezite prevalansını araştırmayı ve fazla kilolu ve normal kilolu hastalarda faktör VIII tüketimi ve kanama oranlarını karşılaştırmayı amaçladılar.

Daha Düşük Aktivite, Daha Az Kanama

Araştırmacılar çalışmalarında, 7 Alman hemofili merkezinde, ağır hemofili A tanısı olan ve inhibitör öyküsü olmayan 254 genç (<30 yaş ortalama: 13 yaş) arasında %25,2 fazla kilo ve obezite prevalansı tespit ettiler. Vücut ağırlığına dayanan ortalama faktör VIII dozu normal kilolu hastalarda, fazla kilolu veya obez hastalarla karşılaştırıldığında anlamlı olarak daha yüksekti. Bu, faktör VIII farmakokinetiği, fiziksel aktivite ve önceden var olan hemofilik artropatiye dayanan kişiselleştirilmiş bir doz rejiminin, sadece vücut ağırlığına dayalı rejimin yerine uygulanması gerektiğini gösteriyordu.

Normal kilolu hastalara göre obezlerde gözlenen kanama oranları anlamlı farklılık göstermedi. Araştırmacılar, düşük kanama oranlarının, fazla kilolu hastalarda düşük aktivite veya beklenen yüksek faktör VIII plazma seviyelerinden kaynaklanabileceğini düşündüler. Hemofili hastalarında fazla kilo/obezite prevalansının artması nedeniyle, bireyselleştirilmiş hemofili tedavisi ve kilo verme programları için disiplinler arası bir yaklaşımın, bu hasta grubu için optimal ve ekonomik tedavi için yardımcı olabileceğini belirttiler.

İlgili referansa ulaşmak için

Referanslar :

Olivieri et al. Prevalence of Obesity in Young Patients with Severe Haemophilia and Its Potential Impact on Factor VIII Consumption in Germany, Hamostaseologie. 2019 Feb 5.

NHL’de Subkutan Rituksimab’ın Güvenliliği Test Edildi

28 Haziran 2019

İntravenöz (IV) uygulanan rituksimab, CD20 + B hücreli non-Hodgkin lenfoma (NHL) tedavisinin temelini oluşturur. Rituksimab’ın subkutan (SC) formülasyonu da Avrupa’da ve bazı diğer ülkelerde SABRINA çalışmasının sonuçlarına dayanarak onaylanmıştır. SABRINA çalışmasında foliküler lenfomalı naif hastalarda rituksimab SC için IV ile karşılaştırıldığında benzer farmakokinetik, güvenlik ve etkinlik sonuçları elde edilmiştir.

IV ile benzer etki ve güvenliliğin yanı sıra, SC rituksimabın sağlık kaynağı yükünü azalttığı (De Cock ve ark. PLoS One 2016; 11: eD157957) ve hasta memnuniyetini ve uyumunu arttırdığı (Rummel ve ark. Blood 2015; 18: A469) yapılan çalışmalarla kanıtlanmıştır.

MabRella, Foliküler lenfoma (FL) veya difüz büyük B hücreli lenfoma (DBBHL) hastalarında birinci basamak (1L) SC rituksimab tedavisinin güvenliliğini değerlendiren üç yerel, açık etiketli, tek kollu, Faz 3b çalışmalarını içeren global bir şemsiye çalışmasıdır. Çalışma, uygulama ile ilgili reaksiyonlara (ARR'ler) odaklanmıştır . Çalışmalar bir ana protokolü, sonlanım noktalarını ve zamanlama noktalarını paylaşır, ancak yerel düzeyde değişiklik yapma esnekliğine de sahiptir. Katılımcı ülkelerden elde edilen veriler önceden tanımlanmış küresel analizler için toplanmıştır.

Hasta grubu 18-80 yaş arasında olup 1-3a evrelerinde FL veya DBBHL’ye sahip ve ECOG PS ≤ 3 olan hastalar arasından seçilmiştir ve bu hastaların tamamı, çalışma girişinden önce indüksiyon veya idamede ≥ 1 doz IV rituksimab kullanmış olan hastalardır. Bu hastalar en az 4 ek indüksiyon veya 6 ek idame siklusu almaya uygun bulunmuştur. FL veya DBBHL indüksiyon tedavisi alan hastalar standart kemoterapi ile birlikte 4-7 siklus boyunca her siklusta (14, 21 veya 28 gün) SC rituksimab 1400mg ile tedavi edilmiştir. İdame tedavisi gören FL hastalarına 6-12 siklus boyunca her 2 ayda bir tek ajan SC rituksimab 1400mg verilmiştir.

Bulgular Önceki Çalışmalarda Elde Edilenlerle Tutarlıydı

Birincil sonlanım noktası, çoklu dozlarda kullanılan SC rituksimab sonrası görülen ARR'ler olarak belirlenmiştir. Rituksimab uygulamasından sonra 24 saat içinde ortaya çıkan ve araştırmacı tarafından çalışma ilacı ile ilgili olarak kabul edilen tüm advers olaylar ARR olarak tanımlanmıştır. İkincil güvenlik sonlanım noktaları, ≥ 3 derece advers olaylar ve ciddi advers olaylar olarak belirlenmiştir. IV Rituksimab için güvenlik verileri toplanmamıştır; çünkü hastalar çalışmaya SC ye geçtikten sonra dahil edilmiştir.

Veri kesim tarihinde, güvenlik popülasyonu 336 hastadan oluşmuştur: İtalya'dan 157; İspanya'dan 139; ve Kuzey Afrika'dan 40 (Tunus ve Cezayir). Ortanca yaş 59 ve hastaların % 50'si erkek iken; 205 hastada FL, 131 hastada DLBCL vardır. FL hastalarının, 84’ü ≥1 SC rituksimab indüksiyon siklusunu tamamlamıştır (37’si tüm 7 siklusu da tamamlamıştır) ve 190’ı ise ≥1 idame siklusunu tamamlamıştır (169’u, 6 siklus tamamlamış ve 26’sı, 12 siklus tamamlamıştır). DBBHL hastaları arasından 37’si, tüm 7 indüksiyon siklusunu tamamlamıştır.

Toplamda 282 hasta (%84) tedavi sırasında advers olay yaşamıştır. 75 hastada (%22) ARR gözlenmiştir. Bunlardan en yaygın olanı (≥%2 insidans) eritem (% 12) ve enjeksiyon bölgesi eritemidir (%4). Hastaların ≥%10'unda bildirilen diğer advers olaylarlar nötropeni, asteni, eritem, pireksi ve ishaldir. Hastaların % ≥5'inde görülen derece ≥ 3 advers olaylar; nötropeni (%24) ve ateşli nötropenidir (%6). 4 hastada (%1) derece ≥3 ARR görülmüştür. Ciddi advers olaylar ise hastaların %29'unda (%8 ilaca bağlı) rapor edilmiştir.

SC rituksimabın güvenlilik profili, genellikle FL ve DBBHL hastaları arasında benzer bulunmuştur. Ancak nötropeni (herhangi bir derece ve derece ≥3) DBBHL hastalarında daha yaygın iken eritem (herhangi bir derece) FL hastalarında daha yaygın olduğu görülmüştür. Advers olayların profili indüksiyon ve idame sırasında benzer, ancak olayların yoğunluğu ve ciddiyeti idame sırasında daha düşük bulunmuştur.

Bu çalışmada elde edilen bulgular da NHL tedavisinde SC rituksimabın güvenli bir tedavi alternatifi olduğunu göstermiştir. Elde edilen güvenlilik bulguları IV rituksimaba benzerdir.

İlgili referansa ulaşmak için

Referanslar :

Panizo C, et al. Safety of Subcutaneous Administration of Rituximab during the First-Line Treatment of Patients with Non-Hodgkin Lymphoma: The MabRella Study. Blood 2016 128:2971a

Konjenital Kanama Bozukluğu Olan Hastalarda Endoskopi Kanama Riski

26 Haziran 2019

Hemofili A ve hemofili B, sırasıyla faktör VIII ve faktör IX eksikliğine yol açan otozomal resesif kanama bozuklukları olup, hastaları spontan, travmatik ve müdahaleyle ilişkili kanamaya yatkınlaştırır. Bu bozuklukları olan bazı hastalar, faktör düzeylerine, kanama öyküsüne ve müdahale tipine bağlı olarak replasman tedavisi veya anti-fibrinolitik tedaviye ihtiyaç duyarlar.

Von Willebrand hastalığı baskın olarak penetrasyon, ekspresyon ve şiddette değişkenlik gösteren otozomal dominant veya ko-dominant kalıtım paternine sahiptir. Von Willebrand hastalığına sahip semptomatik bireylerin prevalansı 1000'de 1'e yakındır.

Nüfus tabanlı kolorektal kanser taraması veya sürveyans kolonoskopileri artık daha uzun süre hayatta kalan yaşlı fazla kilolu hemofili hastaları için de daha sık gereklidir. Amerikan Gastrointestinal Endoskopi Derneği, genel kanama riskine göre sindirim sistemi endoskopik prosedürlerini düşük ve yüksek riskli prosedürlere ayırmıştır. Düşük riskli prosedürler arasında mukozal biyopsi olan veya olmayan tanısal gastroskopi ile kolonoskopi ve endoskopik ultrason bulunur.

Yüksek riskli endoskopik prosedürler, hastaneye yatış, transfüzyon, endoskopik tedavi veya cerrahi gerektiren kanama olarak tanımlanan majör kanama potansiyeli ile ilişkilidir. Bu işlemlerin bazıları polipektomi, sfinkterotomili ERCP ve endoskopik varis ligasyonu içerir.

Von Willebrand hastaları için, Ulusal Kalp, Akciğer ve Kan Enstitüsü'nün kılavuz ilkeleri, biyopsi olmadan endoskopi yapılan hastaların, endoskopi öncesi tek bir Von Willebrand faktörü tedavisi ile tedavi edilmesini önerir. Profilaktik tedavi, hastalığın ciddiyetine bağlı olarak DDAVP veya Von Willebrand faktörü konsantresi olabilir. Bununla birlikte, polipektomi, endoskopik varis ligasyonu ve biliyer sfinkterotomi gibi daha yüksek kanama riskiyle ilişkili endoskopik prosedürlerin profilaksisi için kanıta dayalı bir kılavuz yoktur. Optimal pik faktör seviyeleri ve faktör replasman tedavisinin süresi, hemofili hastalarında endoskopik işlem geçirmeyen hastalarda belirsizliğini korumaktadır.

Deneyimli Ekip Riski Normale İndiriyor

McGill Üniversitesi araştırmacıları, kalıtsal pıhtılaşma eksikliği olan hastalarda endoskopi sonrası 72 saat içindeki kanama olaylarının oranını belirlemek amacıyla yeni bir çalışma yaptılar. Çalışmaya gastrointestinal endoskopik prosedürler uygulanan hemofili A veya B hastaları, Von Willebrand hastaları, faktör VII eksikliği ve faktör XI eksikliği olan yetişkin hastalar dahil edildi. Birincil sonuç endoskopi sonrası 72 saatlik kanama hızıydı. Çalışma kapsamında 48 hastaya toplam 104 endoskopi yapıldı. Hemofili A (endoskopilerin %45,3'ü) en sık görülen kanama bozukluğuydu ve bunu sırasıyla Von Willebrand (%38,5), faktör XI eksikliği (%8,7), hemofili B (%4,8) ve faktör VII eksikliği (%2,9) takip ediyordu. Tüm hastalar, gerektiğinde yerine getirilen periferik tedavi protokolleri ile Hemofili Tedavi Merkezi tarafından gözden geçirildi. Çalışmadaki hastalarda tespit edilen toplam 72 saatlik kanama oranı %0,96’ydı. Kolonoskopik polipektomi sonrası kanama oranı, yüksek riskli endoskopi (kolonoskopik polipektomi dahil) için genel popülasyon oranı ile karşılaştırıldığında %0,3 - %10'luk genel popülasyon oranına kıyasla 1/21’di (%4,8).

Araştırmacılar, konjenital kanama bozuklukları olan hastalarda endoskopi kanama riskinin, kanama bozukluklarında deneyimli bir ekip tarafından hemostatik olarak yönetildiğinde genel popülasyona göre anlamlı olarak yüksek olmadığını belirttiler.

İlgili referansa ulaşmak için

Referanslar :

Tomaszewski et al. Low endoscopy bleeding risk in patients with congenital bleeding disorders, Haemophilia. 2019;1–7

Kişiye Özel Kanser Tanısında ‘’Dijital Patoloji’’

25 Haziran 2019

Modern patoloji, histoloji slaytlarının otomatik taranması ve görüntülenmesi ile birlikte dijital bir iş akışına doğru ilerlemektedir. Bu dijitalleşme süreci, patoloji uzmanlarının özel yazılım araçlarını kullanarak özelikle tedaviye yön veren biyobelirteç analizlerini standart hale getirmenin yanı sıra oluşturulan verilerdeki öznelliği ve değişkenliği en aza indirmek açısından büyük önem taşımaktadır.

Görüntü analiz araçları, onkoloji ve immüno-onkolojiden, kardiyoloji ve hepatolojiye, nörolojik bilimlere kadar çeşitli disiplinlerde yaygın olarak kullanılmaktadır. Preparat tarama kolaylığı ve vakaların paylaşılması (diğer patoloji uzmanlarına danışmak veya disiplinler arası araştırma ekipleri arasında işbirliği yapmak), sürecin standart hale getirilmesi, arşivlenmiş dijital preparatların oluşturulması ve karmaşık verilerin özel yazılımlarla yeniden düzenlenmesi dahil olmak üzere dijital bir iş akışına geçmenin bir çok avantajı vardır.

Dijital patoloji, immunohistokimya yöntemi ile kullanıldığında protein ekspresyon miktarının belirlenmesini destekler. Örneğin, invaziv meme kanseri için, College of American Pathologists (CAP) kılavuzunda tedaviye yön veren östrojen reseptörü (ER) ve progesteron reseptörü (PR) pozitif boyanan hücrelerin yüzdesinin ve yoğunluğunun bildirilmesi ifade edilmektedir. Benzer şekilde, hücre zarında ifade edilen bir protein olan HER2'nin ekspresyonu bir çok farklı dokuda tedavi akışını ve prognozu doğrudan yönlendirebilmektedir. PD-L1 ekspresyonu, immünoterapi tedavisi için uygunluk durumunu belirleyen bir membran proteinidir ve boyama yoğunluğuna, boyamanın mekansal dağılımına ve dokudaki boyanma prevalansına göre yorumlanması önerilmektedir. Bu boyama paternlerinin karakterize edilmesinde rutin görüntü analizi uygulamaları kullanılabilmektedir.

Patoloji uzmanları, dijital patoloji ve doku görüntü analizine ilişkin genel iş akışında elde edilen verilerin değerinin ve kalitesinin sağlanmasında önemli bir rol oynamaktadır. Bir patoloji uzmanının bu iş akışına getirdiği değer biyoloji, histoloji, patoloji, patofizyoloji, biyobelirteç ekspresyonu, karşılaştırmalı anatomi alanlarındaki uzmanlığının yanı sıra büyük ölçüde dokunun işlenmesine, fiksasyonuna, prosesine ve boyanmasına ilişkin teknik bilgiler de içermektedir.

İlgili referansa ulaşmak için

Referanslar :

Aeffner F, Zarella MD, Buchbinder N, Bui MM, Goodman MR, Hartman DJ, et al. Introduction to digital image analysis in whole-slide imaging: A white paper from the digital pathology association. J Pathol Inform 2019;10:9.

Primeri Bilinmeyen Kanserlerde Dolaşımdaki DNA’dan Mutasyon Analizi

21 Haziran 2019

Primeri bilinmeyen (CUP) kanserli hastaların üçte ikisinden fazlasında dolaşımdaki tümör DNA (ct-DNA) testi veya sıvı biyopsi sonuçlarında mutasyonlar bulunur. İngiltere’deki araştırmacılar, bu hastalar için, ct-DNA testlerinin tedavilerini değiştirebileceğini ve sonuçlarını iyileştirebileceğini düşünerek yaptıkları çalışmanın bulgularını Avrupa Tıbbi Onkoloji Derneği (ESMO) 2018 Kongresi'nde sundular. Çalışmaya CUP'li 25 hasta dahil edildi. Primer hastalık alanları hastalar arasında değişiyordu. Bazı hastalar daha önce bir gen panelindeki genetik varyasyonları değerlendiren Guardant360 (G360; Guardant Health) ct-DNA testi ile incelenmişti. Sonuçlar, tümörlerin %68'inin, hedefe yönelik tedavilerle potansiyel olarak tedavi edilebilen mutasyonlar taşıdığını gösterdi. İki hasta için, bulgular sonucunda tedaviler değiştirildi.

Sarah Cannon Araştırma Enstitüsü'nden Dr. PhD, Kai Keen Shiu, klinisyenlerin bir CUP hastası ile karşılaştıklarında yapması gereken ilk şeyin mutasyon analizi olduğunu ve hastanın gerçekten de CUP olup olmadığını tespit etmek olduğunu ifade etti. "Bir CUP ile karşı karşıya olduğunuzu düşünseniz bile, sıra dışı bir meme kanseri, akciğer kanseri, GI kanseri gibi yaygın bir kanser olma olasılığı daha yüksektir." diyerek sözlerine devam etti. “Bunu düşünürseniz, yetişkin kanserlerimizin çoğunda hedefe yönelik tedaviyi kullanmak için zaten kullandığımız genetik değişiklikler var. Öyleyse neden CUP popülasyonu farklı olsun ki? Genellikle, farklılaşmamış bu CUP'ların yüksek mutasyon yükü olduğunu biliyoruz ve bu nedenle, eğer çok fazla mutasyonunuz varsa o zaman hedefe yönelik tedaviye ve immünoterapi ile kombinasyona odaklanmalısınız." dedi. CUP hastaları sıklıkla düşük performans skoruna sahiptir ve bu nedenle birçoğu doku biyopsisini tolere edemez. Burada işin içine sıvı biyopsi girmektedir. Shiu, “Tüm genom görünümünü görmek için sıvı biyopsi uygulayabilirsiniz." diyerek bunun hasta için acı verici bir müdahale olmadığını ve talep edilen sonuçları verebildiğini söyledi. Shiu, bu hasta popülasyonunda ct-DNA testinin potansiyelini gösterdiğini, kendisinin ve meslektaşlarının şu anda, CUP'li hastalar için tümörün genetik profillemesine dayanan iki aşamalı bir hedefe yönelik tedavi denemesi yapmayı planladığını söyledi.

Primeri Bilinmeyen Tümörler de Çalışmalara Dahil Edilmeli

İspanya'daki Vall d'Hebron Onkoloji Enstitüsü’nden Rodrigo Dienstmann, çalışmaya dahil olmayan İspanya'nın Barselona'daki Onkoloji Enstitüsü'nün, primeri bilinmeyen kanserlerde bu potansiyel tedavi etkileyeyici süreç yani NGS ile ilk karşılaşmaları olmadığını söyledi. Birincil tümör akciğer kanseriyse genetik test yapmanın daha anlamlı olduğu belirtilirken, baş-boyun ya da pankreas tümöründen şüpheleniliyorsa yararlanımın daha düşük olabileceği irdelendi. Bu gibi durumlarda  tümör patolojisi, immünohistokimya ve klinik semptomların daha değerli olduğunu söyleyen araştırmacılar, genel olarak primeri bilinmeyen kanserlerde NGS kullanımının doğru bir yaklaşım olduğunu, bu sayede tümör mutasyon yükü ve mikro-satellit instabilite hakkında da bilgi sahibi olmalarının mümkün olacağını belirttiler. Ekip, “Tedaviye yön verici hedeflerin varlığının CUP'li hastaların bu tedavi  alanlarındaki klinik denemelere dahil edilmesini desteklediğine” karar verdi.

İlgili referansa ulaşmak için

Referanslar :

European Society for Medical Oncology (ESMO) 2018 Congress. Abstract 152P, presented October 20, 2018

Çocuklar ve Genç Erişkinlerde B Hücreli Lenfoma Tedavisi

20 Haziran 2019

Olgun B hücreli lenfomalar, çocuklar ve ergenlerdeki tüm Hodgkin olmayan lenfoma (NHL) vakalarının yaklaşık %60'ını oluşturur ve Burkitt lenfoma (BL) da bu vakalara dahildir. Modern rejimlerle tedavi edilen hastalar için sonuç mükemmeldir. Bakımdaki iyileştirmeler, tümör risk yönetimi ve hastaların risk grubuna özel yoğun kemoterapi aldığı kooperatif grup klinik çalışmaları ile artmış kemoterapi omurgalarının rafine edilmesi dahil olmak üzere destekleyici terapi ile sağlanmıştır. Daha yakın tarihli çalışmalar, immünoterapinin güvenliğini ve etkinliğini kanıtlamıştır. Akut tedaviyle ilişkili toksisitenin önemli yükünün yanı sıra, sonuçlarının çok zayıf kaldığı relaps ve refrakter hastalığı olan hastalar için etkili tedavilerin tanımlanması için çalışmaların devamı gereklidir. Çalışmacılar, "Bu derlemede, son terapötik klinik çalışmalardan elde edilen sonuçları özetleyeceğiz, rituksimabın tedavi rejimine dahil edilmesini destekleyen kanıtları açıklayacağız ve çocuklarda ve ergenlerde olgun B hücreli lenfomalar için birkaç yeni ajan kategorisinin araştırılması için gerekçeyi gözden geçireceğiz." şeklinde konuştular. Burkitt lenfoma (BL) ve diffüz büyük B hücreli lenfoma (DLBCL) tedavisi, son 60 yılda önemli ölçüde gelişmiştir ve bu hasta grubu şimdi pediatrik kanserin en yüksek oranda tedavi edilebilir biçimlerini temsil etmektedir. Denis Burkitt'in Ekvator Afrika'da 1950'lerin sonlarında BL ile ilgili ilk açıklaması, 1960'larda ve 70'lerde yapılan çalışmalarla hastalık evresinin önemini ve çapraz dirençli olmayan kemoterapinin kullanımını gösteren erken kemoterapi çalışmalarına (Burkitt, 1967) yol açtı. Kuzey Amerika ve Avrupa'daki sonraki çoklu kemoterapi denemeleri, Afrika'daki erken başarılara dayanarak risk gruplarını iyileştirdi ve tedavi rejimlerini optimize etti.

Çalışmalarda Dikkatler Toksisitenin Azaltılmasına Çevrildi

Çoğu çocuk, ergen ve genç yetişkinde olgun B hücreli NHL tedavisinde mükemmel sonuçlar elde edildi. Şimdi dikkat, tedavi ile ilgili toksisitelerin azaltılmasına, immünoterapinin ve daha çok hedefe yönelik ajanların tedaviye dahil edilmesine ve sonuçların maalesef zayıf kaldığı refrakter veya relaps (r / r) hastalığının üstesinden gelmeye yönelik en iyi yaklaşımın belirlenmesine odaklanmaktadır. Modern rejimlere erişebilen B-NHL'li çocukların ve ergenlerin büyük çoğunluğu tedaviden yarar görmektedir. Ancak, tedavi süreçlerini iyileştirme ihtiyacı devam etmektedir. Tedaviyle ilişkili toksisite ve uzun süreli sekellerin riskleri, mevcut tedavinin önemli negatif bileşenleridir. Relaps hastalığı olanların tedavi yararlanımları çok düşük olmaya devam etmektedir ve PMBCL'li hastaların daha etkili tedaviye ihtiyacı vardır. Biyolojik olarak rasyonel, hedefe yönelik tedavilerin geliştirilmesi ve kullanımının, tedavisi zor olan hastalar için tedavi şansını arttırmakla kalmayacağı, aynı zamanda geleneksel kemoterapi ajanlarının değiştirilmesine olanak sağlamak için daha yaygın olarak uygulanabileceği tahmin edilmektedir. Yenilikçi deneme tasarımları ve işbirlikçi klinik çalışmalar, B-NHL'li çocuk ve ergenlerin bakımındaki ilerlemeyi sürdürmede kritik olmaya devam edecektir.

İlgili referansa ulaşmak için

Referanslar :

Mature B-NHL in children, adolescents and young adults: current therapeutic approach and emerging treatment strategies Grace Egan,1 Stan Goldman2 and Sarah Alexander1 1 Division of Hematology/Oncology, The Hospital for Sick Children, Department of Pediatrics, University of Toronto, Toronto, Ontario, Canada and 2 Department of Pediatrics, Medical City Children’s Hospital and Texas Oncology, Dallas, TX, USA

Kanser Oluşumunun Önlenmesinde Otofajinin Rolü İlk Kez Aydınlatıldı

19 Haziran 2019

Salk Enstitüsü'nden telomerler ile kanser arasındaki bağlantıyı araştıran bilim insanları, genellikle bir hayatta kalma mekanizması olarak görülen otofajinin aslında hücre ölümünü tetikleyerek kanser başlangıcını önlediğini keşfettiler.

Otofajinin yeni bir tümör baskılama yöntemi olduğunun belirtildiği Nature dergisinde yayınlanan makalede, bu prosesin kanseri önlemek amacıyla baskılanmasının istemsiz de olsa kanseri tetikleyebileceği vurgulandı. Çalışmanın baş yazarı Jan Karlseder, hücrelerin kontrolsüzce çoğalmasını ve kanserleşmesini önleyen pek çok denetim mekanizmasının bulunduğunu, ancak otofajinin bunlardan biri olduğunu görmenin kendilerini şaşırttığını belirtti. Her hücre bölünmesinde telomerler bir miktar kısalır. Telomerler kromozomları etkin biçimde koruyamayacak kadar kısaldığında, hücreler bölünmesini kalıcı olarak durdurmak üzere bir sinyal alır. Ancak kansere yol açan virüsler ya da başka nedenler varlığında bazı hücreler bu mesajı almayarak çoğalmaya devam ederler. Tehlikeli biçimde kısa telomerlerin varlığı, korunmasız kalan kromozomların fonksiyonlarını kaybetmelerine ve hücrenin kriz adı verilen bir duruma girmesine neden olurlar. Karlseder ve ekibi, organizmanın yararına olan bu kontrollü hücre ölümü yolunu daha iyi anlamak üzere yola çıktılar. Çalışmanın yazarlarından Joe Nassour, kriz durumundaki hücrenin ölümünün çoğu araştırmacı tarafından apoptoz yolu ile olduğunun varsayıldığını, ancak programlı hücre ölümünün bir başka yolağı olan otofajinin yeterince araştırılmamış olduğunu vurguladı.

Kriz durumundaki hücrelerin apoptoz ve otofaji yollarından hangisi ile öldüklerini araştırmak için ekip, morfolojik ve biyokimyasal markerları inceledi. Her iki mekanizma da hücre ölümüne yol açarken, otofajinin baskın mekanizma olduğu ve çok daha fazla hücrenin otofaji yolu ile öldüğü ortaya çıktı.

Bir sonraki aşamada, kriz durumundaki hücrelerde otofajinin baskılanması durumunda ne olacağını merak eden araştırmacılar, hücrelerin durmaksızın çoğalmaya devam ettiklerini, bu hücrelerin kromozomlarının hasarlı olduğunu ve kanser hücrelerinde görülen şekilde ağır DNA hasarının mevcut olduğunu gördüler. Bu durum, otofajinin bir erken dönem kanser baskılama mekanizması olduğu düşüncesini doğrulamaktaydı.

Araştırmacılar ayrıca hücrelere spesifik DNA hasarı verildiğinde ne olduğunu gözlediklerinde, kromozomların uç bölgelerinde telomer kaybına yol açan hasar oluştuğunda otofajinin aktive olduğunu, diğer kromozomal bölgelerde DNA hasarı olduğunda ise apoptozun aktive olduğunu farkettiler. Bu da, DNA hasarına bağlı pre-kanseröz hücrelerin yok edilmesinde apoptozun tek mekanizma olmadığını, ayrıca telomerlerle otofaji arasında doğrudan bağlantı olduğunu göstermektedir.

Karlseder, bu çalışmanın oldukça etkileyici olduğunu, zira tamamen yeni bir keşif sunduğunu, otofajinin kriz durumundaki hücre ölümünde ve genetik hasar birikiminin önlenmesinde rolü olduğunu daha önce bilmediklerini belirtirken, bu sonuçların yepyeni bir araştırma alanı yaratacağını sözlerine ekledi.

İlgili referansa ulaşmak için

Referanslar :

Joe Nassour, Robert Radford, Adriana Correia, Javier Miralles Fusté, Brigitte Schoell, Anna Jauch, Reuben J. Shaw & Jan Karlseder. Autophagic cell death restricts chromosomal instability during replicative crisis. Nature, 2019

Çocuk Acil Servislerinde Optimal Pıhtılaşma Faktörü Dozu Nasıl Olmalı?

14 Haziran 2019

Hemofili, faktör VIII (hemofili A) veya faktör IX'un (hemofili B) konjenital eksikliğinden kaynaklanan nadir görülen kalıtsal kanama bozukluğudur. Kanama yönetiminin çoğunluğu evde meydana gelse de, bazı hastalar akut kanamalar veya yaralanmalar için acil servislerine ihtiyaç duyar. Kanama dönemi sırasında uygun doz tedavisinin zamanında uygulanması morbidite ve mortaliteyi azaltmak için önemlidir. Acil servis bakımı, artan standartlar ve uzun yarı ömürlü faktör tedavileri, flakon büyüklüğü mevcudiyetinde sabit değişkenlik, hemofili A ve hemofili B için dozaj farklılıkları ve tedavi maliyeti nedeniyle zordur.

Yapılan yeni bir çalışmada araştırmacılar, bir kalite iyileştirme projesi ile Nationwide Childrens Hospital ana kampüs acil servisine travmatik ve spontan kanama ile gelen pediatrik hastalarda acil servisteki faktör dozajının doğruluğunu tespit etmeyi, ideal dozajın önündeki engelleri aşmayı ve optimal faktör doz kullanımı arttırmayı amaçladılar. Araştırmacılar özellikle alt-optimal faktör dozajının bazal olarak 4-15 başvuruda uygulandığı durumlarda hemofili acil servis hasta ziyaretlerinin sayısını arttırmaya çalıştılar.

Hasta Bakımı ve Kaynak Yönetimi için Önemli

Eylül 2015 ile Ağustos 2016 arasında faktör konsantrasyonu gerektiren yaralanmalarla acil serviste görülen hemofili A veya B tanılı tüm hastalarda bir grafik incelemesi yapıldı. Yaralanmalar %50 faktör düzeltmesi gerektiren minör veya %100 faktör düzeltme gerektiren majör yaralanmalar olarak sınıflandırıldı. Optimal dozaj aralığı, yaralanma derecesi için kurumsal rehber hedefinin %90-120'si olarak tanımlandı. Her hasta için öngörülen optimal doz aralığı, uygulanan gerçek doz ile karşılaştırıldı.

Başlangıç verileri, başvuruların %70'inde en uygun dozaj aralığının kullanıldığını gösterdi. Hemofili A veya B hastaları arasında, aralık dışı dozaj sıklığı açısından fark yoktu. Kullanılan pıhtılaşma faktörü konsantresi türleri arasında da aralık dışı dozaj sıklığı açısından fark yoktu. Kalite iyileştirme müdahalelerinin başlamasından sonra, aralık dışı dozaj arasında 15 hedefini aşarak 16 başvuruda gerçekleştirildi.

Araştırmacılar, optimal pıhtılaşma faktörü dozlamasının, hasta bakımı ve kaynak yönetimi için önemli olduğunu belirttiler. Kalite iyileştirme müdahalelerinin, acil serviste görülen hemofili hastaları için artan doğru faktör dozlamasını teşvik ettiğini aktardılar.

İlgili referansa ulaşmak için

Referanslar :

Meghan Drayton Jackson, Michael W. Dunn, Michael A. Storey, Amy L. Dunn. Increasing optimal coagulation factor dosing in the paediatric emergency department: A quality improvement study, Haemophilia. 2019;1–6.

Orak Hücreli Anemi İçin Yeni Tarama Testi

11 Haziran 2019

Orak hücreli anemi, sahra altı Afrika'da yaygındır. Bazı bölgelerde doğumların %3'ünü etkiler ve çok yüksek mortalite ile ilişkilidir. Sınırlı kaynağın bulunduğu bölgelerde birçok vaka teşhis edilmez, çünkü hastalığın tanısı için standart yöntemler sofistike ekipman ve güvenilir elektrik altyapısı gerektirir.

Orak hücre hastalığı, hastalığın prevalansını belirlemek için araştırılan ilk Afrika ülkelerinden biri olan Uganda'da yıllık çocuk ölümlerinin % 20'sini oluşturmaktadır. Hidroksiüre, antibiyotikler ve immünizasyonlarla tedaviyi içeren profilaktik müdahale programlarının dünyanın gelişmiş bölgelerinde uygulandığı ve orak hücre hastalığından ölümleri büyük ölçüde azalttığı gösterilmiştir.

Bu ölçümler sahra altı Afrika'da da uygun maliyetli bir şekilde kullanılabilir, ancak bu bölgelerdeki sorun hastalığın genellikle teşhis edilmemesidir. Örneğin, Amerika Birleşik Devletleri'nde, yeni doğanlar orak hücre hastalığı taramasından geçirilirken, böyle bir tarama Uganda'da veya Afrika'nın başka bir yerinde yaygın olarak uygulanmamaktadır.

Mevcut altın standart tanı yöntemleri, laboratuvar ekipmanı ve testleri yapmak için yüksek eğitimli personel gerektirir. Bu testler çok miktarda kana ihtiyaç duyar, bu yüzden test başına maliyet çoğu ülke için uygun değildir.

Bir Damla Kan ve 10 Dakika ile Tanı Mümkün

Amerikan Hematoloji Derneği (ASH) 2018'de sunulan yeni bir çalışmada, 2 dolardan daha az bir maliyeti olan ve yalnızca küçük bir damla kana ihtiyaç duyan ve yaklaşık 10 dakika içinde yapılabilecek, Afrika'daki orak hücre teşhisinin dinamiklerini dramatik bir şekilde değiştirebilecek yeni bir test tanıtıldı.

HemoTypeSC denilen bu test, 1000 küçük çocuk kohortunda, 1000 fenotipin 998'ini doğru bir şekilde tanımladı. Ucuz bir lateral akış immünoessay testi olan HemoTypeSC için, sadece 1,5 μL tam kan damlasında hemoglobin (Hbs) A, S ve C'yi tespit etmek için monoklonal antikorlar kullanılıyor.

Çalışmadaki çocukların çoğunluğu (%84,5) 5 yaş ya da daha küçüktü. İlk analizde HemoTypeSC, %99,8 genel doğruluk gösterdi. Bunlar, HbAA olarak doğru tanımlanmış 720 örnekten 720‘si (%100), HbAS olarak doğru tanımlanmış 182 örnekten 182'si (%100) ve HbSS olarak doğru tanımlanmış 98'den 96'sından (%98) oluşuyordu. İki uyumsuz numunenin her ikisi de elektroforez ile HbSS iken HemoTypeSC tarafından HbAS olarak tanımlandı. Bununla birlikte, iki hasta tekrar test edildiğinde, zaten orak hücre hastalığı teşhisi konduğu ve yakın zamanda transfüzyon geçirdikleri açıklandı.

İkincil bir analiz yapıldığında, uyumsuz iki örnek HbSS için gerçek pozitif örnekler ve HbAS için gerçek negatif örnekler olarak dahil edildi. Böylece HemoTypeSC'nin, genel duyarlılık, özgüllük, pozitif kestirim değeri ve %100 negatif kestirim değeri için taranan tüm hastalar için 1000 fenotipten 1000'inin doğru bir şekilde tanımlandığı tespit edildi.

 

İlgili referansa ulaşmak için

Referanslar :

Nankanja et al. LBA-3 Implementation of a Sickle Cell Disease Screening Initiative in Uganda with HemoTypeSCTM, American Society of Hematology (ASH) 2018.

EZH2 Mutasyonu Tümör Büyümesini Nasıl Tetikliyor?

24 Mayıs 2019

Hücre içerisinde DNA, kromatin denilen kompleks 3 boyutlu bir yapının içerisinde proteinler tarafından sarmalanmış biçimde bulunur. Kromatin sadece genetik materyalimizi hasarlara karşı korumakla kalmaz, aynı zamanda gen ekspresyonunu düzenler.

3 boyutlu kromatin yapısının içerisinde “topolojik bağlantı domainleri” (TAD) denilen belirli bölgeler bulunmaktadır. Bu bölgeler birbirleri ile fiziksel olarak etkileşim içerisindeki DNA sekansları bulundurur ve aynı domainlerdeki genlerin birlikte çalıştıkları düşünülmektedir.

EPFL’deki Elisa Oricchio liderliğindeki bilim insanları, belirli bir genin mutasyonunun TAD içerisindeki etkileşimlerin değişmesine yol açtığını keşfettiler. Bu gen EZH2 olarak adlandırılmaktadır ve normalde gen ekspresyonunun ilk aşaması olan gen transkripsiyonunun represyonunda rol oynamaktadır. Aslında EZH2 mutasyonları tümör başlangıcında kilit rol oynamaktadır ve pek çok kanser türünün tanısında kullanılabilir. Bu gendeki mutasyonlar, ilgili genin fonksiyonunu arttırarak tümör hücrelerinin büyümelerine sebep olabilmektedir. Bu çalışmada araştırmacılar EZH2’nin genom boyunca rastgele değil, özellikle belirli TAD bölgelerine yönelik etki gösterdiğini bulmuşlardır.

Mutasyona uğramış EZH2, tüm domainleri kapatır ki bu, normalde tümörleri baskılayan genlerin de kapatılması anlamına gelmektedir. Çalışmada birden fazla genin fonskiyon kaybı, sinerjistik olarak tümör büyümesini hızlandırmıştır. Araştırmacılar bir ilaç yardımı ile mutasyona uğramış EZH2’yi inhibe ettiklerinde, tümör baskılayan genler dahil olmak üzere tüm genlerin fonksiyonlarının normale döndüğünü bulmuşlardır.

Bu çalışma, mutasyona uğramış EZH2 geninin ayrı ayrı genleri değil, tüm kromatin bölgelerini etkileyen ve bu domainlerdeki tümör baskılayıcı genlerin ekspresyonunu ve etkileşimini de değiştirdiğini gösteren ilk çalışmadır. Elisa Oricchio, “Çalışma, hücre çekirdeğindeki genomun 3 boyutlu organizasyonunun ve kanser hücrelerindeki mutasyonların bu organizasyonu tümör büyümesini sağlamak üzere nasıl kullandığını anlamanın önemine dikkat çekmektedir. EZH2’nin onkojenik aktivitesini bloke etmek üzere geliştirilen farmakolojik inhibitörler henüz klinik çalışma aşamasındalar ve bu çalışma da bu ürünlerin terapötik potansiyeli hakkında önemli bilgiler sağlıyor” şeklinde konuştu.

İlgili referansa ulaşmak için

Referanslar :

Maria C. Donaldson-Collier, Stephanie Sungalee, Marie Zufferey, Daniele Tavernari, Natalya Katanayeva,

Elena Battistello, Marco Mina, Kyle M. Douglass, Timo Rey, Franck Raynaud, Suliana Manley, Giovanni

Ciriello, Elisa Oricchio. EZH2 oncogenic mutations drive epigenetic, transcriptional, and structural

changes within chromatin domains. Nature Genetics, 2019 DOI: 10.1038/s41588-018-0338-y

Kanser Tedavisinde Adenovirüsler Umut Vaat Ediyor

23 Mayıs 2019

Hokkaido Üniversitesi’ndeki araştırmacıların kanser hücrelerini hedef almak üzere oluşturduğu ve Oncology Reports’da yayınlanan makaleye göre dl355 adı verilen yeni bir virüs, halihazırda tedavide kullanılan virüslerden daha etkin antikanser özelliğe sahiptir.

Moleküler onkolog Fumihiro Higashino ve arkadaşları, bir adenovirüs türünün genetik materyalinden E4orf6 adı verilen ve viral replikasyonda görev alan bir geni sildiler. Ekip daha önce bu genin ARE-mRNA denilen bir mRNA’yı stabilize ederek enfekte hücrelerde viral replikasyonun devamını sağladığını keşfetmişti. ARE-mRNA kanser hücrelerinde stabil biçimde çalışırken normal hücrelerde hızla degrade olmaktaydı. Laboratuvar testlerinde dl355 adını verdikleri modifiye adenovirüsün, normal hücrelere kıyasla kanser hücrelerinde çok daha hızlı replike olduklarını gördüler. Higashino, E4orf6 geninin yokluğunda, virüslerin kanser hücrelerindeki stabil ARE-mRNA’ları kullandığını ifade etti.

Araştırmacılar farklı kanser türlerinden hücre dizilerini hücre başına 100 adet dl355 virüsü ile enfekte ettiklerinde, neredeyse tüm hücrelerin 7 gün içerisinde öldüğünü gördüler. Ancak virüsle enfekte olan sağlıklı hücreler 7 günden sonraki süreçte dahi ölmemişlerdi. dl355 dozu düşük tutulduğunda bazı kanserli hücre serileri hayatta kaldıysa da, doz arttırıldığında tüm kanserli hücrelerin öldüğü görüldü. Fare modellerindeki insan tümör hücrelerinin büyümesi de dl355 uygulandığında büyümeyi anlamlı ölçüde durdurdu.

Araştırmacılar son olarak, dl355’i şu an klinik pratikte kullanılmakta olan dl1520 virüsü ile karşılaştırdılar. dl355’in serviks ve akciğer kanseri de dahil olmak üzere çoğu kanser hücre dizisinde daha yüksek replikasyon oranına ulaştığı ve biri hariç tüm kanser türlerinde daha yüksek antikanser etkinliğe sahip olduğu gözlendi. Her iki virüs de çok az sayıda normal hücre ölümüne sebep oldu.

Bulgular dl355 virüsünün etkin bir kanser tedavi seçeneği olarak umut verdiğini gösterirken, araştırmacılar en az 5 yıl sürecek ileri klinik çalışmalara ihtiyaç duyulduğunu ifade ettiler.

İlgili referansa ulaşmak için

Referanslar :

Aya Yanagawa-Matsuda, Yohei Mikawa, Umma Habiba, Tetsuya Kitamura, Motoaki Yasuda, Mohammad Towfik-Alam, Yoshimasa Kitagawa, Kazuyuki Minowa, Masanobu Shindoh, Fumihiro Higashino. Oncolytic potential of an E4-deficient adenovirus that can recognize the stabilization of AU-rich element containing mRNA in cancer cells. Oncology Reports, 2018

Çocukluktaki Lenfomadan Sonra Kanser Gelişim Riski İncelendi

21 Mayıs 2019

Pediatrik Hodgkin lenfoma tedavisi görüp hayatta kalanlar, sonraki yıllarda solid tümörler için yüksek risk altındadır. Bu yüksek risk on yıllarca devam eder. Çok uluslu yapılan yeni bir çalışmada uzun süreli takiple bu riskin ne kadar yüksek olduğu değerlendirildi.

Yeni çalışmada, 1979 yılında kurulan çok uluslu “Geç Etkiler Çalışma Grubu” kohortunun uzun süreli bir takibi yapıldı. Bu çalışma, 1955-1979 yılları arasında Hodgkin lenfomalı 1136 hastayı da içeren kanser tanısı almış çocukları ve ergenleri (≤16 yaş) takip etmişti. Bu çalışmada ortanca takip süresi şu an 26.5 yıla ulaşmıştır ve bu, ortanca izleminin 17 yıl olduğu 2001'deki son güncellemeden bu yana çok daha uzun bir süredir. 

Çalışmaya göre, Hodgkin lenfoma tanısı konduktan 40 yıl sonra takip eden herhangi bir solid malign neoplazmın kümülatif insidansı %26,4 idi. Hodgkin lenfoma hasta kohortunda 162 hastada toplam 196 solid malign neoplazm geliştiği not edildi. Bu bireylerin genel popülasyona kıyasla katı bir solid malign neoplazm geliştirme riski 14 kat artmıştı.

Radyoterapi, Riski Arttıran Temel Etken

Radyoterapi, en sık görülen dört solid tümör olan meme, akciğer, kolon ve tiroid ile ilişkiliydi. Günümüzde pediatrik Hodgkin lenfoma tedavisi kesinlikle değişti. Örneğin, radyasyon alanı gibi radyasyon dozu da azaltıldı. Ancak çalışmaya dahil edilmiş olan çocuklarda çok daha yüksek dozlarda ve geniş alana yayılan radyoterapi uygulanmıştı.

Çalışma, hastanın yaşının ve radyasyona maruz kalan vücut bölgesinin daha sonra sekonder kanser gelişimi için yüksek risk oluşturduğunu gösterdi. Kadınlardaki meme kanseri için risk faktörleri, 10-16 yaşları arasında Hodgkin lenfoma tanısı ve göğüs radyoterapisi ile tedavi idi. Göğüs radyoterapisi, 10 yaşından küçük olan erkeklerde akciğer kanseri gelişme riskini anlamlı şekilde arttırmıştı. Abdominal ya da pelvik radyoterapi alanlarda ise kolon kanseri gelişme riski yükselmişti. Boyun bölgesinden radyoterapi alan kadınlarda da tiroid kanseri geliştirme riskinin arttığı görüldü.

Araştırmacılar bu sonuçların göz önünde bulundurulması ve çocukluk çağında Hodgkin lenfoma tedavisi alanların uzun dönemde dikkatli bir şekilde izlenmesi gerektiğini önerdiler.

İlgili referansa ulaşmak için

Referanslar :

Holmqvist AS, et al. Risk of solid subsequent malignant neoplasms after childhood Hodgkin lymphoma-identification of high-risk populations to guide surveillance: A report from the Late Effects Study Group. Cancer. 2018 Dec 17. doi: 10.1002/cncr.31807. [Epub ahead of print]

Gereksiz Biyopsilerin Önüne Geçecek Yeni Bir Teknik

16 Mayıs 2019

Yeni bir meme görüntü analizi tekniği, gereksiz meme biyopsilerinin, bu sebeple oluşan maliyetlerin ve hasta kaygısının azaltılmasına yardımcı olabilir mi? ABD’de yapılan yeni bir çalışmada elde edilen bulgulara göre bu artık mümkün.

Üç bölmeli meme görüntüleme (3CB) adı verilen teknik, şüpheli bir meme kitlesinin biyolojik doku bileşimini (su, lipid ve protein) belirlemek için kontrastsız çift enerjili mamografi kullanmaktadır. Yapılan çalışmada, çift enerjili mamografi ile şüpheli meme kitlesi olan 109 kadın incelendiğinde, biyopsi sonuçları 35 kitlenin invazif kanser olduğunu ve 74'ünün benign olduğunu gösterdi.

Biyopsiye Gereksinim Oranı Oldukça Azaldı

3CB görüntüler, mamogramlardan türetildi ve görüntülerdeki özellikleri ve kalıpları analiz etmek için yapay zeka algoritmalarını kullanan bir yöntem olan mamografi radyomikleri ile birlikte analiz edildi. 3CB görüntü analizi ve mamografi radyomikleri, radyolog tarafından şüpheli görülen meme kitlelerinde kanseri öngörme yeteneğini geliştirdi.

Kombine yöntem, yalnızca görsel yorum için pozitif prediktif değeri %32'den %49'a yükseltirken, %36 oranında daha az toplam biyopsiye gereksinim duyuldu. 3CB-radiomik yöntemi, %97 duyarlılık oranı ile 35 kanserden sadece birini kaçırdı. Mamografi sonrası şüphe sebebiyle biyopsiye gidilme oranı oldukça yüksek olduğundan, bu sonuçlar oldukça umut vericidir. 3CB görüntü analizini mamografi radyomisi ile birleştirerek, bu oranın azaltılması sağlanmış oldu.

Bu sonuçlara göre araştırmacıların yorumu, mamografi radyomikleri ile birlikte meme kitlelerinin kantitatif üç bölmeli meme görüntü analizi, gereksiz meme biyopsilerini azaltma potansiyeline sahiptir. Araştırma ekibi yapacakları diğer çalışmalarla da bu etkiyi onaylamayı amaçlamaktadırlar.

Gen Çalışmalarına Yönelik Global Bir Panel Kuruluyor

10 Mayıs 2019

Dünya Sağlık Örgütü (WHO) insan gen editlenmesi ve onu çevreleyen bilimsel, yasal, sosyal ve etik zorlukları incelemek için küresel bir panel oluşturma çalışmaları yürütmektedir. Bu girişimlerle organizasyonun gözetim ve yönetim standartlarına geçmesi amaçlanmaktadır.

Multidisipliner panelin uygulama hakkındaki literatürü, sosyal tutumu incelemesi ve şeffaflığı nasıl teşvik edeceğini, güveni nasıl inşa edeceğini ve bunun nasıl risk / fayda sağlayacağını anlamak için Birleşmiş Milletler ve Ulusal Bilim, Mühendislik ve Tıp Akademileri dahil uluslararası kurumlarla birlikte çalışma planlanıyor.

WHO'nun geçen hafta yaptığı duyuru, Çin akademisyeni He Jiankui'nin geçen ay doğan ikizlerinin genlerini düzenlediklerini ve onları HIV'e dirençli hale getirdiklerini iddia eden CRISPR-Casp9'un kullanımına dair YouTube'daki paylaşımının ardından geldi.

WHO’nun Rolü Kritik

WHO’ya göre halkın bir gün genom düzenlemesinin hastalığı tedavi edebileceği veya önleyebileceği konusundaki güvenini korumak için, araştırma topluluğunun şimdi bu yeni aracın yeterlilik, bütünlük ve iyilikle uygulanabileceğini göstermek için adımlar atması gerekiyor.

Bunların konuşulması, özellikle uluslararası düzeyde ele alınması önemlidir, ancak dünyadaki ortak fikre göre şu an bu tarz girişimlerin yapılmaması gerekiyor. Asla yapılmaması gerektiğini düşünmek için pek çok neden olmasının yanı sıra yapılmasını isteyen ebeveynler ve aile üyeleri de dahil olmak üzere çok sayıda insan var.

WHO'nun bu çalışmayı ulusal akademilerin, ulusların veya toplumların çabalarının ötesine geçecek şekilde uluslararası statüleri nedeniyle toplaması gerekmekteydi ve bu yönde bir adım atılmış oldu. WHO yapılan açıklamada, seçimler yapıldıktan ve çıkar çatışmaları değerlendirildikten sonra panel üyelerinin adlarını yayınlayacağını belirtti.

İlgili referansa ulaşmak için

Referanslar :

Dzau VJ et al. Wake-up call from Hong Kong. Science  14 Dec 2018: Vol. 362, Issue 6420, pp. 1215

Subkutan Rituksimab Foliküler Lenfoma`da da Etkili Bulundu

03 Mayıs 2019

İntravenöz rituksimab, B hücreli non-Hodgkin lenfomada tedavi standardıdır ve 1 ila 5-6 saat arasında bir uygulama süresi vardır. Rituksimab’ın subkutan formülasyonu ile, hastaların tedavi yükü azaltılıp sağlık hizmetlerinde kaynak kullanımı arttırılabilmektedir. Bu sebeple yapılan SABRINA ismi verilen çalışmada foliküler lenfoma hastalığında, subkutan rituksimabın intravenöz rituksimaba göre farmakokinetik non-inferiorite, etkinlik ve güvenlilik verilerinin gösterilmesi amaçlanmıştır.

SABRINA, 30 ülkedeki 113 merkezde iki aşamalı uygulanan, randomize, açık etiketli bir faz 3 çalışmasıdır. Çalışmaya dahil edilen hastalar 18 yaş ve üzerifir ve histolojik açıdan onaylanmış, daha önce tedavi edilmemiş, CD20 pozitif 1, 2 veya 3a foliküler lenfoma tanısına sahiptir.

Hastalar, 375 mg/ intravenöz rituksimab veya 1400 mg subkutan rituksimab artı kemoterapi (altı ila sekiz siklus siklofosfamit, doksorubisin, vinkristin ve prednizon [CHOP] veya 8 siklus siklofosfamid, vinkristin ve prednizon [CVP]) kollarına rastgele atanmışlardır (1:1). İndüksiyon sırasında her 3 haftada bir ve ardından 8 haftada bir rituksimab uygulanmıştır. Aşama 2 için birincil sonlanım noktası, indüksiyonun sonunda genel yanıt olarak belirlenmiştir (yani, doğrulanmış tam cevap, doğrulanmamış tam cevap ve kısmi cevap). Çalışmaya dahil edilen tüm popülasyonda etkinlik analizleri yapılmıştır.

Kollar Arasında Benzer Etki

15 Şubat 2011 ve 15 Mayıs 2013 tarihleri ​​arasında, 205 hasta intravenöz rituksimab ve 205 hasta ise subkutan rituksimab kollarına rastgele atanmıştır. Araştırmacılar tarafından değerlendirilen indüksiyonun sonunda verilen toplam yanıt, intravenöz grupta %84,9 (%95 CI 79,2-89,5) ve subkutan grupta %84,4 (78,7-89,1) olarak hesaplanmıştır.

Advers etkilerin görülme sıklığı her iki grupta da benzer bulunmuştur. Derece 3 veya daha yüksek derecelerdeki advers olayların sıklığının da benzer olduğu görülmüştür. En sık görülen derece 3 veya daha yüksek advers olay, intravenöz grupta 44 hastada (%21) ve subkutan grupta 52 hastada (%26) meydana gelen nötropenidir. Ciddi advers olaylar, intravenöz grupta 72 (%34), subkutan grupta 73 (%37) hastada görülmüştür. Uygulamaya bağlı reaksiyonlar intravenöz grupta 73 hastada (%35) ve subkutan grupta 95 hastada (%48) meydana gelmiştir (başlıca derece 1 veya 2 lokal enjeksiyon bölgesi reaksiyonları).

SABRINA çalışmasında elde edilen verilere göre intravenöz ve subkutan rituksimabın benzer etkinlik ve güvenlik profilleri vardır ve subkutan kullanımıyla yeni güvenlik kaygıları oluşmamıştır. Subkutan uygulamanın, kemoterapi ile birlikte verildiğinde rituksimabın anti-lenfoma aktivitesini riske atmayacağı görülmüştür.

İlgili referansa ulaşmak için

Referanslar :

Davies A, et al. Efficacy and safety of subcutaneous rituximab versus intravenous rituximab for first-line treatment of follicular lymphoma (SABRINA): a randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet Haematol. 2017 Jun;4(6):e272-e282.

Hastaların Tercihi Subkutan Rituksimab

25 Nisan 2019

Daha önce tedavi edilmemiş CD20 + diffüz büyük B hücreli lenfoma (DBBHL) veya foliküler lenfoma (FL) hastalarında rituksimab standart tedavi olarak kullanılmaktadır. İntravenöz (IV) kullanıma alternatif olarak üretilen subkutan (SC) formülasyonun kıyaslandığı PrefMab isimli çalışmada hasta tercihi ve memnuniyeti değerlendirilmiştir.

Çalışmaya katılan hastalarda iki programa göre 8 siklus rituksimab kullanılmıştır: A Koluna 1 siklus rituksimab IV (375 mg/) ve 3 siklus rituksimab SC (1400 mg) verildikten sonra 4 siklus rituksimab IV kullanılmıştır. B Koluna ise 4 kez rituksimab IV (375 mg/) verildikten sonra 4 siklus rituksimab SC (1400 mg) kullanılmıştır. Rituksimabın yanı sıra her iki kola da 6-8 siklus kemoterapi (merkez pratiğine göre siklofosfamid, doksorubisin, vinkristin, prednizon (CHOP), siklofosfamid, vinkristin, prednison (CVP) veya bendamustin) verilmiştir. SC veya IV kullanımı için 6 ve 8. sikluslarda “Hasta Tercih Anketi” (PPQ) kullanılarak hastaların tercihleri değerlendirilmiştir. Hasta memnuniyeti ve uyumu ise, “Kanser Tedavisi Memnuniyet Anketi” (CTSQ) ve “Rituksimab Uygulama Memnuniyeti Anketi” (RASQ) ile 4. ve 8. sikluslarda değerlendirilmiştir.

SC İle Memnuniyet Daha Yüksek

Birincil veri kesimi tarihi itibariyle (19 Ocak 2015) tedavi amaçlı popülasyon 743 hastadan oluşmuştur. Çoğunluğu DBBHL'ye (%63) sahiptir ve hasta karakteristikleri kollar arasında benzerdir. 8. siklusta, PPQ'yu tamamlayan hastaların %1'i SC rituksimab’ı tercih etmiştir. Bu tercih, tedavi sırasından veya hastalık tipinden etkilenmemiştir. RASQ ile ölçülen hasta memnuniyeti de SC için daha yüksek bulunmuştur. CTSQ skorlarının ise kollar arasında benzer olduğu saptanmıştır. Advers olaylar genel olarak uygulama yolları arasında dengeli dağılmış ve yeni güvenlik sinyalleri tespit edilmemiştir.

CD20 + DBBHL veya FL'ı daha önce tedavi edilmemiş hastalarda yapılan bu çalışma, SC rituksimab’ın IV’ye göre daha fazla tercih edildiğini göstermiştir. Rituksimab tedavisi ile hasta memnuniyeti, SC uygulama ile genellikle daha yüksek bulunmuştur.

İlgili referansa ulaşmak için

Referanslar :

Rummel M, et al. Preference for subcutaneous or intravenous administration of rituximab among patients with untreated CD20+ diffuse large B-cell lymphoma or follicular lymphoma: results from a prospective, randomized, open-label, crossover study (PrefMab). Ann Oncol. 2017 Apr 1;28(4):836-842.

Subkutan ve İntravenöz Rituksimab Kıyaslandı

17 Nisan 2019

İntravenöz (IV) yolla kullanılan rituksimab ve kemoterapi, tek başına kemoterapiye göre daha etkili bir tedavi seçeneği olduğu için, diffüz büyük B hücreli lenfoma (DBBHL) ve foliküler lenfoma (FL) için tedavi standardıdır. Günümüzde yanıt oranı, progresyonsuz ve genel sağkalım gibi birincil tedavi hedeflerine ek olarak, tedaviyi basitleştirmek ve tedavi yükünü azaltmak da hastalar ve sağlık hizmeti sağlayıcıları için önemli amaçlardır. Subkutan ilaç uygulaması da bu amaçları gerçekleştirmeye yönelik olarak uygulamayı basitleştirme, hastalar için tedavi yükünü azaltma ve tedavi tesisinde kaynak kullanımını azaltma potansiyeline sahiptir.

Yapılan uluslararası ve çok merkezli yeni bir çalışmada, rituksimabın subkutan formülasyonunun üretilmesi ile, ilaç hazırlama ve uygulamasının basitleştirilip kısaltılması ve tedavi yükünün azaltılması hedeflenmiştir. MabEase adı verilen çalışmada, DBBHL tedavisi alan naif hastalarda kemoterapi ile birlikte kullanılan subkutan rituksimabın etkinliği, güvenliği ve hasta memnuniyeti incelenmiştir.

Subkutan Rituksimab İle Hasta Memnuniyeti Daha Fazla

Çalışmaya dahil edilen hastalar 2:1 oranında subkutan rituksimab (ilk siklusta intravenöz 375 mg / m2; 2-8. sikluslar arasında subkutan 1.400 mg) veya intravenöz rituksimab (8 siklus boyunca 375 mg / m2) artı siklofosfamid, doksorubisin, vinkristin ve prednizon kollarına randomize edilmiştir. Birincil sonlanım noktası, araştırmacı tarafından değerlendirilen tam yanıt / onaylanmamış tam yanıt olarak belirlenmiştir. İkincil sonlanım noktaları ise güvenlilik, tedavi memnuniyeti, zaman tasarrufu ve sağkalım olarak belirlenmiştir.

576 randomize hastanın 572'sine (378’ine subkutan; 194’üne intravenöz) tedavi uygulanmıştır. İndüksiyon sonu tam yanıt / onaylanmamış tam yanıt oranları subkutan için %50.6 ve intravenöz için %42.4 olarak hesaplanmıştır. 35 aylık takip sonrasında ortanca genel, olaysız ve progresyonsuz sağkalım görülmemiştir.

Güvenlilik profili de hem subkutan hem de intravenöz rituksimab için benzer bulunmuştur. Enjeksiyon bölgesi reaksiyonları, beklendiği üzere subkutan enjeksiyonlarında daha yaygın olmuştur (%5,7'ye karşı %0). Subkutan rituksimab ile günlük yaşam, uygunluk ve memnuniyet skorlarının daha iyi olduğu görülmüştür. “Kanser Tedavisi Memnuniyet Anketi” skorları iki kol için benzer sonuçlar vermiştir. Medyan uygulama süresi (6 dakikaya karşılık 2,6 ila 3,0 saat), sandalye / yatak ve hastanede genel geçirilen zamanlar subkutan rituksimabta daha kısa bulunmuştur.

MabEase çalışması sonucunda elde edilen sonuçlara göre; intravenöz ve subkutan rituksimabın benzer etkinlik ve güvenliliğe sahip olduğu, ancak hasta memnuniyeti ve zaman tasarrufu açısından subkutan rituksimabın daha iyi bir seçenek olabileceği görülmüştür.

İlgili referansa ulaşmak için

Referanslar :

Lugtenburg P, et al. Efficacy and safety of subcutaneous and intravenous rituximab plus cyclophosphamide, doxorubicin, vincristine, and prednisone in first-line diffuse large B-cell lymphoma: the randomized MabEase study. Haematologica. 2017 Nov;102(11):1913-1922.

DNA Tamir Genlerinin Mutasyonunda Agresif Kanserleşme Görülüyor

10 Nisan 2019

Johns Hopkins Üniversitesi’nde görev yapan bir grup araştırmacının elde ettiği bulgulara göre DNA onarım genlerinde mutasyon olan hastalarda daha agresif bir prostat kanseri şekli oluşma potansiyeli vardır. Araştırmacılar, bu hastalarda sürveyansın en doğru seçim olmayabileceğini düşünmektedirler.

Çalışmada, üç DNA onarım genindeki (ATM ve BRCA1 / 2) germ hattı mutasyonlarının, prostat kanseri için aktif sürveyanstaki erkeklerde daha yüksek dereceli riskli gruba yeniden sınıflandırılmalarını gerektirebileceği elde edilmiştir.

Önceki çalışmalarda ölümcül prostat kanseri olan erkeklerde düşük riskli prostat kanseri olanlara göre daha yüksek ATM ve BRCA1 / 2 mutasyon taşıyıcı oranları bulunmuştur. Ancak bu tür mutasyonların aktif sürveyanstaki erkekler için daha kötü sonuçlarla ilişkili olup olmadığı açık değildir.

Yeniden Sınıflandırma Riski Artıyor

Yapılan yeni çalışmada ise araştırmacılar, ATM ve BRCA1 / 2 de dahil olmak üzere üç gen panelindeki mutasyonların aktif sürveyansta kayıtlı hafif ve orta riskli prostat kanseri olan 1.211 erkeğin yeniden sınıflandırılmasına gerek olup olmadığını araştırmışlardır. Üç gen panelindeki ve sadece BRCA2'deki mutasyonların taşıyıcı oranları, tekrar sınıflama olan erkeklerde (sırasıyla %3.8 ve %2.1), yeniden sınıflandırılmayanlara (%1.6 ve %0.5) göre anlamlı derecede yüksek bulunmuştur.

Taşıyıcı olmayanlarla karşılaştırıldığında, üç gen panelindeki mutasyon taşıyıcıların, tanı anında GG1'den GG2 veya daha yüksek sınıflara yeniden sınıflanması %98 oranında daha fazla ve takipte ise aynı hastaların GG3 veya daha yüksek bir şekilde yeniden sınıflandırılma olasılığı 2,4 kat daha yüksek bulunmuştur.

Benzer şekilde, BRCA2 mutasyon taşıyıcıları, BRCA2 mutasyon taşımayanlar ile karşılaştırıldığında, takip sırasında GG1'den GG2'ye veya daha üstüne yeniden sınıflandırılma olasılığının 2.44 kat daha yüksek, GG3'e yeniden sınıflandırılma olasılığının ise 5.01 kat daha yüksek olduğu görülmüştür.

Bulgular onay gerektirmekle birlikte, DNA onarım gen mutasyonlarının ölümcül bir prostat kanseri fenotipi ile ilişkili olduğunu gösteren literatür ile tutarlıdır.

İlgili referansa ulaşmak için

Referanslar :

Carter HB, et al. Germline Mutations in ATM and BRCA1/2 Are Associated with Grade Reclassification in Men on Active Surveillance for Prostate Cancer. Eur Urol. 2018 Oct 8. pii: S0302-2838(18)30684-5. doi: 10.1016/j.eururo.2018.09.021. [Epub ahead of print]

E-Posta ve şifrenizi girerek
medikal referans noktanıza ulaşabilirsiniz.

GİRİŞ YAP

Yeni hesap oluştururken vereceğiniz bilgiler, cegedim tarafından onaylanacak
ve siteye tam üyeliğiniz bu onaydan sonra sağlanacaktır.

* Tüm alanları doldurmak zorunludur.

Loading Image