APOBEC3B Aracılı Tümör Hücresi İmmünopeptidomunun Bozulması

Tümörlerin mutasyonel plastisitesi maligniteyi yönlendirir ve tedaviden kaçar. Radyoterapi ve kemoterapötikler gibi ekzojen DNA hasarı kaynaklarına ek olarak, APOBEC3 proteinlerinin kısmen sitidin deaminazlar olarak aktiviteleri yoluyla genetik heterojenliğin endojen sürücüleri olduğu beirtildi. İnsanlarda yedi APOBEC3 ailesi üyesi (APOBEC3 A, B, C, D, F, G ve H) bulunurken, farelerde bir APOBEC3 geni vardır. APOBEC proteinleri öncelikle patojenlere karşı konak savunmaları olarak işlev görür ve normal koşullar altında sıkı bir şekilde düzenlenir. Özellikle, APOBEC3B ekspresyonu birden fazla kanser tipinde yukarı regüle edilir. Araştırmacılar, yüksek APOBEC3B ekspresyonunun onkolitik viroterapi, immünoterapi ve kemoterapiden kaçmayı arttırdığını ortaya koydu. Bu nedenle, genel olarak, tümör hücrelerindeki yüksek mutasyonel plastisite zararlı olarak kabul edilir ve birçok strateji, devam eden kanser mutasyonunu sınırlamayı amaçlamaktadır.

Bununla birlikte, tümör hücreleri içindeki yüksek mutasyonel yüklerin, kanser immünoterapisine, özellikle bağışıklık kontrol noktası blokajına (ICB) yanıt ile iyi bir şekilde korele olduğu da açıktır. Bu nedenle, ya sürücü mutasyonu olmayan ya da kanseri yönlendiren genlerin mutasyonu, tümör hücreleri tarafından sunulan yeni neoepitoplar üretir. Bu neoepitoplar, tolerize edilmemiş veya silinmemiş ve potansiyel olarak kleratif antitümör T hücresi tepkilerine yol açabilen önceden var olan T hücrelerini prime etmek ve aktive etmek için yeterince farklı olabilir. Neoepitoplar, kendiliğinden bir peptidi kendiliğinden olmayan bir peptide dönüştüren anonim olmayan mutasyonlar, ekleme varyantları veya genom yeniden düzenlemeleri ile kodlanır ve tanımlanmaları ve spesifik olarak aynı kökenli T hücrelerini aktive etme yaklaşımları etkili klinik terapi sağlamaktadır. Ancak, neoepitopların büyük çoğunluğu hastaya özgüdür ve hastalar arasında çok az paylaşılan neoantigenler ifade edilmektedir. Bu nedenle, her neoepitope karşı T hücreleri, hastaya göre artırılmalı ve böylece geniş uygulanabilirlikleri sınırlandırılmalıdır.

APOBEC3B’nin Etkileri

DNA mutasyonlarını indükleyen bir anti-viral sitidin deaminaz olan APOBEC3B, kanser gelişimi ve terapötik direncin bir aracısı olarak gösterilmektedir. Mutasyonel plastisite ayrıca anti-tümör T hücrelerini besleyen neoepitopların oluşumunu da yönlendirir. Araştırmacılar, tümörlerde APOBEC3B'nin aşırı ekspresyonunun kemoterapiye direnci arttırdığını, ancak aynı zamanda melanomun bir murin modelinde bağışıklık kontrol noktası blokajına karşı duyarlılığı artırdığını belirtmektedir. Bununla birlikte, aşı ortamında, APOBEC3B aracılı mutasyonlar, de novo T hücresi yanıtlarını aktive eden aşı hücrelerinde tekrarlanabilir bir şekilde heteroklitik neoepitoplar üretir. Bu çapraz ebeveyn, modifiye edilmemiş tümörlere karşı tepki gösterir ve hem subkutan hem de kraniyal tümör modellerinde yüksek oranda iyileşmeye yol açar. Heteroklitik Epitop Aktive Terapi (HEAT), hastaya özgü neoepitopların ve tümör reaktif T hücrelerinin ex vivo tespit edilmesi ihtiyacını ortadan kaldırır. Bu nedenle, tümör hücresi aşılarında aktif olarak yüksek bir mutasyon yükünün yönlendirilmesi, bağışıklık kontrol noktası blokajı ile kombinasyon halinde anti-tümör terapisini yönlendirmek için immünojenikliklerini arttırır.