Apoptoz Protein Inhibitörü Livin ve Refrakter Lenfomada Fas Aracılı Immün Sitotoksisiteye Direnç

Lenfomalar, vücudun otoimmün hastalığa, enfeksiyonlara ve maligniteye karşı birincil savunması olan bağışıklık sisteminin çeşitli kanser grubudur. Şimdi, Tsukuba Üniversitesi'ndeki araştırmacılar, kanser immünoterapisine birincil ve uyarlanabilir direncin altında yatan risk faktörlerini ve moleküler mekanizmaları netleştirdiler. Bu bilgi, Burkitt lenfoma ve diffüz büyük B hücreli lenfoma dahil agresif Non-Hodgkin lenfomalara (NHL) karşı tedavi stratejilerini bilgilendirebilir.

Kanser tedavilerinin başarısız olmasının bir yolu, kötü huylu hücrelerin apoptozdan kaçarak radyasyon, kemoterapi veya endojen immün gözetimden kurtulabilmesidir. Apoptoz veya "programlanmış hücre ölümü", düzenleyici proteinler tarafından iç stres veya harici sinyallere yanıt olarak yürütülen, düzenli ve düzenlenmiş bir hücresel intihardır. Bir hücre yüzeyi ölüm reseptörü olan Fas reseptörü, kendi ligandı FasL ile bağlanır ve proteinleri metodik olarak bozan ve hücreyi amansızca öldüren başlatıcı ve yürütücü kaspazları aktive eder. Apoptoz yolları, kaspaz ve pro-kaspaz'ı doğrudan inhibe eden apoptoz (IAP) ailesi proteinlerinin inhibitörü tarafından bloke edilebilir. Kanser hücrelerinin apoptozdan kaçtığı bu birbirine bağlı moleküler mekanizmaları aydınlatmak, etkili immünoterapötik protokoller geliştirmenin anahtarıdır.

Gen manipülasyonlarını ve moleküler analizleri kolaylaştırmak için, araştırmacılar ilk önce singeneik farelerde olgun B hücreli lenfomayı modelledi. Baş yazar Doçent Eiji Sugihara, "Fas aşağı regülasyonunun hem olgun B hücresi lenfomagenezi hem de lenfoma hücresi hayatta kalması için gerekli olduğunu gösterdik," diye açıklıyor. "Ek olarak, Fas ekspresyonunu geri yükleyen, lenfoma hücrelerini FasL ile indüklenen apoptoza duyarlı hale getiren ve farelerin sağkalımını uzatan CD40 sinyalinin aktivasyonunu gösterdik. Bu bulguları on bir insan NHL hücre hattına genişleterek, aşağı regüle edilmiş Fas ekspresyonunun CD40 tarafından geri yüklenebileceğini doğruladık. Çoğu insan hücre dizisinde aktivasyon ve bu, incelenen hücre dizilerinin yaklaşık yarısında Fas aracılı apoptoza duyarlılık sağladı. "

Araştırmacılar ayrıca, apoptoz proteininin melanom inhibitörünün (Livin), lenfoma hücrelerinde Fas aracılı apoptoza direnci arttırdığını gösterdi. Ayrıca, BET ailesi proteinleri (özellikle BRD4 ve BRD2), lenfoma hücrelerinde onları immün sitotoksisiteden korumak için Livin ekspresyonunu artırır. Ek olarak, araştırmacılar, Livin'i parçalayan bir IAP antagonisti olan BV6'nın, daha önce Fas aracılı apoptoza dirençli hale getirilmiş lenfoma hücreleri ile nakledilen farelerin hayatta kalma süresini uzattığını gösterdi.

Doçent Sugihara, "Lenfomagenez ve immünoterapiye direnç kalıpları hakkında daha derin bir fikir edindik" diye açıklıyor. "IAP inhibitörleri veya BET inhibitörleri kullanılarak Livin'in spesifik hedeflenmesi ile CD40 aracılı Fas ekspresyonunu birleştirerek kanser hücrelerinde apoptozu indüklemek, agresif B hücresi lenfomalarına ve diğer inatçı tümörlere karşı umut verici bir immünoterapötik stratejidir."