Bağışıklık Kontrol Noktası İnhibitörlerine Yanıt İçin Prediktif Bir Biyobelirteç Olarak Tümör Mutasyon Yükü

Bağışıklık kontrol noktası inhibitörlerinin (ICPI'ler) gelişimi ve terapötik potansiyeli, birçok tümör tipinde kanser tedavisi paradigmalarını temelden değiştirmiştir. Bununla birlikte, sadece ICPI'lerle tedavi edilen bir grup hasta kalıcı klinik tepkiler yaşamaktadır. ICPI tedavisinin sürekli optimizasyonu, hangi hastaların bu tür tedavilerden yararlanma olasılığının daha fazla olduğunu belirleyen ek öngörücü biyobelirteçler gerektirir. İmmünohistokimya (IHC) ile değerlendirilen programlı ölüm ligandı 1'in (PD-L1) ifadesi, küçük hücreli dışı akciğer kanseri (KHDAK), ürotelyal karsinom ve üçlü negatif meme kanseri dahil olmak üzere birçok kanser tipinde ICPI yanıtını öngören bir biyobelirteç olarak kurulmuştur. Bununla birlikte, sadece PD-L1 IHC ile tabakalaşma, yanıt vermesi en muhtemel hasta popülasyonunu tanımlamak için yetersizdir ve PD-L1 ekspresyonu için onaylanmış eşlikçi ve tamamlayıcı diagnostik, performans ve raporlama eşiklerine göre değişkendir. Bu nedenle, ICPI yanıtlarını öngören ek bağımsız biyobelirteçlere ihtiyaç vardır.

İmmün kontrol noktası inhibitörleri (ICPI) ile tedavi, birçok kanser vakasında hastaların bir kısmında sağ kalımı uzatır.

Tümör mutasyon yükü (TMB) - DNA megabaz (Mb) başına somatik mutasyon sayısı - ICPI sonuçları ile bağlantılı bağımsız bir biyobelirteç olan neoantigen yükü için bir proxy olarak ortaya çıkmıştır. Son çalışmalardan elde edilen bulgulara dayanarak, TMB tam ekzom dizilemesine alternatif olarak ekzomun yeterince büyük bir alt kümesini sorgulayan yeni nesil dizileme analizlerinden onaylanmış algoritmalar kullanılarak güvenilir bir şekilde tahmin edilebilir. Yüksek TMB'ye katkıda bulunan biyolojik süreçler, sigara dumanına ve ultraviyole radyasyona maruz kalmaktan, mikrosatellit kararsızlığına yol açan yanlış eşleşme onarımlarındaki zararlı mutasyonlardan veya DNA onarım cihazlarındaki mutasyonlardan kaynaklanabilir.

Çeşitli klinik çalışmalar, daha yüksek TMB'li hastaların, ICPI'lerle tedaviyi takiben daha düşük TMB seviyelerine sahip olanlara kıyasla daha uzun sağ kalım ve daha yüksek tedaviye yanıt oranlarına sahip olduğunu gösterdi; bu, küçük hücreli dışı akciğer kanserli hastalarda Mb başına Mb ≥10 mutasyonun TMB eşiğinin, daha uzun progresyonsuz sağ kalımı öngördüğünü tespit eden prospektif randomize bir klinik çalışmayı içerir. Kanser tipleri arasında ve diğer immünoterapilerle tedavi edilen hastalarda TMB'nin prediktif değerlerini doğrulamak için çok sayıda çalışma devam etmektedir. Burada, TMB'nin ICPI'lerle tedavi için bir prediktif biyobelirteç olarak kullanımını destekleyen gerekçeler, algoritma geliştirme metodolojisi ve mevcut klinik veriler gözden geçirildi.

Araştırmacılar TMB için ortaya çıkan rolleri ve hastaların ICPI tedavisine yanıt verme olasılıklarına göre sınıflandırılması için gelecekteki potansiyel değerini tartışıyorlar. Tümör mutasyon yükü (TMB), çoklu tümör tiplerinde bağımsız bir bağışıklık kontrol noktası inhibitörü (ICPI) tedavisi öngörücüsüdür. Bazı yeni nesil sekanslama tabanlı teknikler, TMB'nin tüm ekzom sekanslaması kullanılmadan ekzomun bir alt kümesinden güvenilir bir şekilde tahmin edilmesine izin verir, böylece onkoloji çevrelerinde TMB değerlendirmesinin benimsenmesini kolaylaştırır. Çeşitli kanser türlerinde yapılan çoklu klinik çalışmaların analizleri, TMB'nin yanıt ve sağ kalım oranı nedeniyle ICPI alan hasta sayısında azalmaya yol açtığını göstermiştir. TMB, diğer genomik biyobelirteçlerin yanı sıra, ICPI tabanlı tedaviler için hasta seçiminde tamamlayıcı bilgi sağlayabilir.