Bağışıklık Sistemi Düzenleyicileri PLD3 ve PLD4’ün Beklenmedik Rolleri

Lökositler tarafından mikrobiyal genetik materyalin algılanması genellikle yararlı pro-enflamatuar sitokinleri ortaya çıkarır, fakat düzensiz yanıtlar ciddi patogenezlere neden olabilir. Genom ölçeğindeki ilişkilendirme çalışmaları, fosfolipaz D3'ü (PLD3) kodlayan geni Alzheimer hastalığıyla, PLD4'ü ise romatoid artrit ve sistemik sklerozla ilişkilendirmektedir. Fosfolipaz, lipitleri bozan bir tür proteindir. PLD1 ve PLD2 proteinleri bu görevi yürütür ve PLD3 ve PLD4'ün benzer işlevlere sahip olması beklenir. Çünkü moleküler yapılarının bir kısmı çok benzerdir. PLD3 ve PLD4, işlevleri belirsiz olan endolizozomal proteinlerdir.

Yapılan yeni bir çalışmada, PLD3 ve PLD4 olarak adlandırılan bu proteinlerin, bağışıklık sisteminin enfeksiyonları tespit edip yanıt vermesinde önemli bir rol oynadığı gösterilmiştir. PLD4 eksik olan farelerin, yüksek seviyelerde interferon-γ (IFN-γ) ve splenomegali ile karakterize bir enflamatuar hastalığa sahip olduğu bulunmuştur. Bu fenotipler, PLD4-eksik dendritik hücrelerin tek sarmallı DNA sensörü TLR9'un ligandlarına yanıt yeteneğini değiştirmiştir. PLD3 eksik olan farelerin makrofajlarında TLR9 yanıtları da artmıştır. PLD4 ve PLD3'ün fosfolipaz olduğu düşünülse de, dalak fosfodiesterazla özdeş olan TLR9 ligandlarını parçalayan 5 'ekzonükleazlar olduğu gösterilmiştir. Hem PLD3 hem de PLD4'ü eksik olan fareler, erken yaşamda ölümcül karaciğer enflamasyonu geliştirmiştir. Bu da her iki enzimin de nükleik asitlerin degradasyonu yoluyla enflamatuar sitokin yanıtlarını düzenlemek için gerekli olduğunu göstermiştir.

HLH Hastaları için Yeni Bir Umut

Araştırmacılar, bu semptomlara neden olan şeyi ortaya çıkarmak için daha fazla analiz yapmışlardır. Dendritik hücreler olarak adlandırılan bağışıklık hücreleri, farelerin kendi DNA'sını yabancı olarak algılamış ve savunma hücrelerini buna karşı savunmak için çağırmıştır. Devam eden çalışmalar, PLD3 ve PLD4'ün normal rolünün DNA'yı baskılamak ve bu otoimmün reaksiyonun gerçekleşmesini önlemek olduğunu ortaya çıkarmıştır.

Araştırmacılar bu iki proteinde beklenmedik bir keşfin, hemofagositik lenfohistiyositoz (nadir ve sıklıkla ölümcül bir çocukluk hastalığı) dahil olmak üzere insan bağışıklık sistemi bozukluklarına ışık tutabileceğini belirtmişlerdir. Farelerde gözlenen durumun çocuklardaki bu hastalığa benzediğini fakat PLD3 ve PLD4'ün insanlarda bu hastalığa dahil olup olmadığını henüz bilmediklerini aktarmışlardır.

Bilim insanları çalışmada ulaştıkları bulguların, kanser immünoterapisinde ve bir dizi otoimmün bozukluğun tedavisinde yeni yaklaşımlara katkıda bulunabileceğine dikkat çekmişlerdir.