Bilim Adamları, Kanser Hücrelerinin Bağışıklık Sisteminden Kaçmasına Izin Veren Genleri Tanımladı

Toronto bilim adamları, kanser hücrelerinin bağışıklık sistemi tarafından öldürülmekten kaçınmalarına izin veren genlerin haritasını çıkardılar ve bu bulgu, daha büyük hasta popülasyonları ve farklı tümör türleri için etkili olacak immünoterapilerin geliştirilmesinin yolunu açtı. Çalışmayı yöneten, Toronto Üniversitesi'nde moleküler genetik profesörü Jason Moffat, "Son on yılda, farklı immünoterapi biçimleri gerçekten güçlü kanser tedavileri olarak ortaya çıktı, ancak gerçek şu ki, tüm tümör türleri için değil, yalnızca hastaların bir kısmında kalıcı yanıtlar üretiyorlar" diyor. Çalışma ayrıca, kanser hücrelerindeki mutasyonlar nedeniyle, genellikle kansere dirençli mutasyonlar olarak adlandırılan, tedaviye yanıt olarak hastalığı daha da kötüleştirebilecek mutasyonlar nedeniyle tümörlerin genetik bileşimini hesaba katacak yeni bir tedaviye duyulan ihtiyacı ortaya koydu.

"Moleküler düzeyde kanserin immünoterapilere nasıl direnç geliştirdiğini anlamak, onları daha geniş çapta kullanılabilir kılmak için çok önemlidir. Sistematik genetik yaklaşımlardaki gelişmeler, genellikle tedaviye dirençle ilgili olan genler ve moleküler yollara girmemizi sağladı." Kanada'nın Fonksiyonel Genomik Kanser Genomiği Araştırma Başkanı olan Moffat diyor.

İmmünoterapide, bir hastanın T öldürücü hücreler olarak bilinen kendi bağışıklık hücreleri, kanseri bulmak ve yok etmek için tasarlanmıştır. Ancak tedaviye direnç, çoğu hastada, özellikle solid tümörü olanlarda kullanımını engellemiştir. Doktora derecesini tamamlayan yardımcı yazar Keith Lawson, "Bağışıklık sistemi ile kanser arasında devam eden bir savaş, bağışıklık sistemi kanseri bulmaya ve öldürmeye çalışırken kanserin görevi bu ölümden kaçmaktır" diyor. Tümör heterojenliği - bireylerin içindeki ve arasındaki tümör hücrelerinde tedavi yanıtını etkileyebilecek genetik varyasyon - işleri daha da karmaşık hale getirir.

"Tek bir kanser modelinde sadece bağışıklıktan kaçmayı düzenleyebilecek genleri bulmak önemli değil,ama asıl istediğiniz şey, kanser hücrelerinde birçok model arasında manipüle edebileceğiniz genleri bulmak çünkü bunlar en iyi terapötik hedefleri yapacak. "diyor Lawson.

Ekip, Cambridge, Massachusetts'teki Agios Pharmaceuticals'dan işbirlikçiler de dahil olmak üzere, meme, kolon, böbrek ve cilt kanserinden türetilen altı genetik olarak farklı tümör modelinde bağışıklıktan kaçmayı düzenleyen genleri araştırdı. Kanser hücreleri, onları öldürmek için tasarlanmış T hücrelerinin yanına yerleştirildi ve ardından gelen saldırı temel olarak kullanıldı. Araştırmacılar daha sonra, kanser hücrelerindeki her geni birer birer kapatmak için CRISPR gen düzenleme aracını kullandılar ve sonuçta ortaya çıkan sapmaları öldürme taban çizgisinden ölçtüler. Delesyonu hücreleri T hücresi saldırısına karşı daha duyarlı veya daha dirençli yapan 182 "çekirdek kansere özgü bağışıklık kaçırma geni" tanımladılar. Direnenler arasında, immünoterapiye yanıt vermeyi bırakan hastalarda mutasyon geliştirdiği bilinen tüm genler vardı ve bu da araştırmacılara yaklaşımlarının işe yaradığına dair güven veriyor. Bulunan genlerin çoğunun bağışıklıktan kaçışla daha önce hiçbir bağlantısı yoktu.

Lawson, "Bunu görmek gerçekten heyecan vericiydi çünkü bu, veri setimizin yeni biyolojik bilgiler açısından çok zengin olduğu anlamına geliyor" diyor.

Otofajide yer alan genler, hücrelerin stresi takiben hasarı azaltmak için bileşenlerini geri dönüştürdükleri bir süreç, bağışıklıktan kaçmanın anahtarı olarak ortaya çıktı. Bu, kanserin otofaji genlerini hedef alarak immünoterapiye duyarlılığının artırılabileceği olasılığını ortaya çıkarmaktadır. Ancak araştırmacılar daha derine indikçe, bazı otofaji genlerini çiftler halinde silmenin hücreleri T hücresi öldürmeye dirençli hale getirdiğini buldular. Bu, bir tümörün zaten bir otofaji geninde bir mutasyon barındırması durumunda, immünoterapiyi başka bir otofaji geni hedefleyen bir ilaçla birleştiren bir tedavi, hastalığı o hastada daha da kötüleştirebileceği anlamına gelir.

Moffat, "Gen bağımlılığının tamamen tersine döndüğünü bulduk" diyor. "Bunu hiç tahmin etmedik. Bize gösterdiği şey, genetik bağlamın, hangi mutasyonların mevcut olduğunun, ikinci mutasyonların ortaya çıkmasının tedaviye hiçbir etkiye, dirence veya duyarlılığa neden olup olmayacağını çok fazla belirlediğidir". Daha fazla araştırma, mutasyonların farklı kanser hücresi türleri üzerindeki kombinasyonel etkilerini araştırdıkça, bir tümörün DNA'sından hangi tür tedavinin en etkili olacağını tahmin etmek mümkün hale gelmelidir.