Bilim İnsanları Bir DNA Hasarına `İlk Yanıt Verenin’ Yapısını Belirledi

DNA bütünlüğünün korunması için sürekli bakım gerekir. Hataları rutin olarak düzelten özel DNA onarım makineleri olmasaydı DNA içindeki bilgiler hızla bozulurdu. Bu onarım, DNA hasarına yanıt olarak aktive olan hücre döngüsü kontrol noktalarında gerçekleşir. DNA hasar kontrol noktasında yer alan proteinler hücrenin DNA hatalarını değerlendirir ve gerekirse hücre bölünmesini durdurup onarır. Bu kontrol noktası bozulduğunda DNA hasarı oluşur ve sonuç genellikle kanserdir.

Bilim insanları son 50 yılda DNA hasarı ve onarımı hakkında çok şey öğrendi ancak hala önemli sorular var. Özellikle kafa karıştırıcı bir bulmaca 9-1-1 kıskacı olarak adlandırılan bir onarım proteininin DNA hasar kontrol noktasını etkinleştirmek için kendisini bozuk DNA zincirinin bölgesine nasıl bağladığıdır.

Memorial Sloan Kettering Cancer Center (SKI) bünyesinde moleküler biyolog Dr. Dirk Remus ve yapısal biyolog Richard Hite tarafından yönetilen laboratuvarlar arasındaki işbirliği sayesinde 9-1-1 kıskacının DNA hasar bölgesine nasıl yerleştiğinin net bir resmi ortaya çıkmıştır.

Şaşırtıcı keşifler tamamlayıcı uzmanlığa sahip iki laboratuvar arasındaki işbirliğinden doğdu. Dr. Remus'un laboratuvarının son birkaç yıldır yaptığı araştırmaların birincil amacı tüm DNA replikasyon ve onarım sürecini bir test tüpünde yeniden oluşturmaktı. Bu çabanın sonucunda 9-1-1 proteinleri ve 9-1-1'in DNA'ya bağlanmasını kolaylaştıran proteinler dahil olmak üzere onarım sürecindeki çeşitli bileşenler saflaştırıldı.

Dr. Remus bu bileşenlerin atomik çözünürlükte görüntülenmesi için Dr. Hite'nin laboratuvarına başvurdu. Dr. Hite kriyoelektron mikroskobu (kriyo-EM) adı verilen ve protein ve protein gruplarının hareketlerini proteindeki amino asitlerin konumunu ortaya çıkaracak çözünürlükte görselleştiren bir teknik konusunda uzmandır. Dr. Hite ‘Dirk bize geldiğinde laboratuvarımızın son birkaç yılda geliştirdiği araçların çoğunun bu soruyu yanıtlamak için çok uygun olduğunu fark ettik. Geliştirdiğimiz modelin daha önce bu konuda düşünülenlerle çelişen özelliklere sahip olduğunu gördük’ demiştir.

Yeni Bir Model

9-1-1 kıskacı halka şeklindedir. İşlevini gerçekleştirmek için bozuk DNA parçasını sarması gerekir. 9-1-1 kıskacının halkası DNA tek sarmalının kıskacın merkezine girmesini sağlamak için açılmalı ve ardından tekrar kapanmalıdır. Bu kendiliğinden oluşmaz, ancak kıskaç yükleyici kompleks adı verilen başka bir protein kompleksi tarafından kolaylaştırılır.Dr. Remus ‘Bundan önceki tüm çalışmalardan farklı olarak Rich'in gözlemi 9-1-1 kıskacının beklenenden çok daha geniş açıldığı ve tamamen açılıp kapandığıdır’ demiştir.

Bilim insanları kilit açılması modelinin yirmi yıldan beri var olan ve kıskacın DNA'ya nasıl bağlandığı konusunda alanda izlenen paradigma olduğuna dikkat çekiyor. Ama bu durumda bu paradigma değişecektir. Bir başka sürpriz de 9-1-1 kıskaç yükleyici kompleksinin, normal DNA replikasyonu sırasında hasar görmemiş DNA üzerinde etki eden diğer kıskaç yükleyici komplekslerin zıt yönünde DNA'yı bağladığının gözlenmesidir. Bu gözlem 9-1-1'in özellikle DNA hasar bölgelerine nasıl alındığını açıklamaktadır.

Dr. Remus araştırmanın sonunda daha iyi kanser ilaçlarına yol açabileceğini düşünmektedir. 9-1-1 proteininin diğer onarım proteinleri ve DNA ile nasıl etkileşime girdiğine dair bu yeni bilgi ile bilim insanları, potansiyel olarak onarım sürecinin bu adımına müdahale eden ve kemoterapiyi daha da etkili hale getiren ilaçlar tasarlayabilir. Dr. Hite ‘Burada çalışmanın en güzel yanlarından biri, temel bilim araştırmasının sonunda daha iyi tedavilere yol açan çalışmaların başlangıç ​​noktası olabilmesi’ demiştir.