Bir Sayı Olarak Tümör Mutasyon Yükü – Yeterince Prediktif Mi?

Veriler, tümör mutasyonlarının niceliği kadar niteliğinin değerlendirilmesinin de immün kontrol noktası inhibitörleri ile tedavi edilen hastalarda sonlanım öngörüsünü artırabileceğini düşündürmektedir.

ESMO 2021 İmmüno-Onkoloji Kongresinde sunulan bir post hoc analizin bulguları ileri kanseri ve yüksek tümör mutasyon yükü (TMY) olan hastalarda belirli genlerdeki mutasyonlarının kısa genel sağkalım (OS) ile ilişkili olduğunu, diğerlerinin ise koruyucu olduğunu göstermiştir.

Kontrol noktası inhibitörleri ile tedavi edilen ileri kanseri olan 1.662 hastanın klinik verisi büyük ölçekli kanser genomik veri setlerinin görselleştirmesini ve analizini sağlayan açık bir platform olan cBioPortal for Cancer Genomics'te bulunan MSK-IMPACT kohortundan alınmıştır. Maksimum 80 aylık izlem ile TMY analiz edildiğinde, medyan OS hem TMY ≥20 mut/Mb hem de ≥10 mut/Mb için 42 ay ve TMY <10 mut/Mb için 15 ay bulunmuştur (p<0.005). Ölüm riski de TMY ≥20 mut/Mb ve TMY ≥10 mut/Mb olan hastalarda TMY <10 mut/Mb olan hastalara göre anlamlı düzeyde daha düşük bulunmuştur.

New York Mount Sinai'deki Tisch Kanser Enstitüsü Torasik Onkoloji Merkezi Klinik Araştırmalar Müdür Yardımcısı Prof. Christian Rolfo, 'TMY araştırmaları başladığında, immün kontrol noktası inhibitörlerine iyi yanıt verecek hastaları seçmek için öngörücü bir biyolojik gösterge olarak kullanılması konusunda büyük umutlarımız vardı. Bunun gibi retrospektif analizlerden ve randomize olmayan çalışmalardan elde edilen veriler umut vericidir, ancak örneğin küçük hücreli olmayan akciğer kanserinde (KHDAK) yürütülen prospektif çalışmalarda TMY ile yapılan öngörünün yetersiz olduğu gözlenmiştir. Ayrıca, en iyi yöntem ve eşik konusundaki sorunlar klinik uygulamada TMY standardizasyonunu ve uygulanmasını çok zorlaştırıyor' dedi.

Sunulan analizin ikinci bölümünde, genomik profilleme TMY ile birleştirilmiştir. Bulgular, yüksek TMY (≥10mut/Mb) olan hastalarda, STK11 (HR 2.96; p<0.0007) ve TP53 (HR 1.89; p<0.0032) mutasyonları ile ölüm riskinin daha yüksek olduğunu, TERT (HR 0,54; p<0,0045) ve NOTCH3 (HR 0,26; p<0,0355) mutasyonlarının ise koruyucu olduğunu göstermiştir. Rolfo 'Bu veriler, nicel TMY değerlendirmesinin yeterli olmadığını ve mutasyonların niteliğine ilişkin bilgileri entegre etmenin TMY değerini artıracağını gösteriyor. Yüksek TMY olan hastalarda STK11 veya NOTCH3 mutasyonlarının sonlanım üzerindeki etkisini görmek özellikle bilgilendirici' diyor. Bu veriler, TMY'nin tek başına immün kontrol noktası blokajının yararları konusunda bilgilendirici olmayabileceğini öne süren önceki bulguları daha da güçlendirmektedir. Kolorektal kanser gibi bazı tümörler mikrosatellit instabiliteden etkilenmiş gibi görünürken (N Engl J Med. 2021;384:1168-1170), bazı solid tümörler CD8 T-hücre düzeyinden etkilenir (Ann Oncol. 2021;32:661– 672). Diğer araştırmacılar, TMB ile farklı genetik analiz kombinasyonlarını araştırıyor. Rolfo 'Yakın zamanda yapılan bir çalışmanın sonuçları, insan lökosit antijen sınıf I'in heterozigosite kaybının (LOH), TMY için daha iyi bir sınıflandırma sağlama potansiyelini gösteriyor (Cancer Discov. 2021;11:282–292). TMY ile diğer genetik analizlerin birleştirilmesinin yararını doğrulamak için prospektif verilere ihtiyaç var. Ancak o zaman TMY kullanımını canlandıracak 'Lazarus etkisi' umudu olup olmadığını anlayacağız' diyor.