BRAF Mutasyonlarının Sistematik Analizi ve Farklı BRAF Inhibitörlerine Duyarlılıkları

MAPK-ERK sinyal kaskadı, insan kanserinde en sık mutasyona uğramış yollar arasındadır ve BRAF V600 mutasyonu en yaygın değişikliktir. FDA onaylı BRAF inhibitörlerinin yanı sıra BRAF ve MEK inhibitörlerinin kombinasyon terapileri mevcuttur ve çeşitli endikasyonlarda BRAF V600 mutasyonu olan hastalara hayatta kalma avantajları sağlar.

Araştırmacılar, MAPK aktivitesinin fonksiyonel açıklaması için yüksek bir verim yöntemi kullanarak, AACR Project GENIE veri kümesinde tanımlanan 151 farklı BRAF mutasyonunu ve bunların 4 farklı BRAF inhibitörü ve 3 farklı keşif 2. nesil inhibitörüne verdiği yanıtı belirlemişler. Sistem, mutasyonların hızlı sentezine ve mutasyona uğramış proteinin, hücre bazlı bir tahlilde floresan etiketli reporterlarla birlikte ekspresyonuna dayanmaktadır. Sonuçlar, 151 farklı BRAF mutasyonundan %25'inin MAPK yolunu aktifleştirdiğini göstermektedir

Alternatif olarak, ikinci nesil deney inhibitörleri hem V600 hem de V600 olmayan mutasyonlara karşı etkili olduğu belirtilmiştir.

Sonuçlar, aktive edici varyant sayısının büyük olduğunu ve farklı tipte doğrudan inhibitörlere karşı diferansiyel duyarlılığa sahip olduklarını göstermektedir. Bu veriler, rasyonel ilaç tasarımı ve hastalar için daha doğru tedavi seçenekleri için bir temel oluşturabilir.