Çoklu Tümör Tiplerinde Yeni Kanser Tedavisi Hedefleri Olarak NTRK Gen Füzyonları

Katı tümörlerin tedavisi son yıllarda, gen aktive edici nokta mutasyonları, çerçeve içi yerleşimler/silmeler ve amplifikasyon veya yeniden düzenlemeler gibi artan sayıda spesifik harekete geçirilebilir onkogenik anormalliklerin tanımlanmasına yol açan moleküler teşhis teknolojilerinin geliştirilmesi sayesinde çarpıcı bir şekilde değişmektedir.

Hassas tıp kavramı, bu değişikliklerin prediktif biyobelirteçler olarak kullanılmasının yanı sıra terapi hedefleri olarak yararlanılarak her bir tümör için bireyselleştirilmiş tedavinin gerçekleştirilmesinden oluşur. Nörotrofik tropomiyosin reseptör kinaz (NTRK) geni yeniden düzenlemeleri yakın zamanda kanser terapisi için yeni hedefler olarak ortaya çıkmıştır, çünkü bu moleküler değişikliklerden kaynaklanan yapısal olarak aktif füzyon proteinlerinin seçici inhibitörleri olan yeni bileşikler geliştirilmiştir. Bu alandaki gelişmeler, tarafsız gen füzyon keşfi için yeni araçlar olarak gelecek nesil sıralama yöntemleri ile desteklenmektedir. Yürütülen derleme çalışmasında NTRK gen füzyonlarının çeşitli tümör histolojilerindeki rolü ve kanser tedavisi için bu tür genetik değişiklikleri hedeflemenin vaat ve zorlukları gözden geçirilmiştir.

Tropomyosin reseptörü kinaz (Trk) reseptör ailesi, sırasıyla NTRK1, NTRK2 ve NTRK3 genleri tarafından kodlanan Trk A, B ve C (TrkA, TrkB ve TrkC) reseptörleri olarak adlandırılan 3 transmembran proteinini içerir. Bu reseptör tirozin kinazları, insan nöronal dokusunda eksprese edilir ve nörotrofinler tarafından aktivasyon yoluyla sinir sisteminin gelişimi ve fonksiyon fizyolojisinde önemli bir rol oynar. NTRK genlerini içeren gen füzyonları, onkojenik potansiyel kazandıran yapısal olarak aktif veya aşırı eksprese edilmiş kinaz fonksiyonuna sahip kimerik Trk proteinlerinin transkripsiyonuna yol açar.

Bulgular Kanser Tedavisinde Daha Fazla Kişiselleştirilmiş Tedavilerin Hazırlanmasına Katkı Sağlayacak

Gen füzyonları otuz yıldan uzun bir süredir kansere neden olan süreçler hakkında faydalı bilgiler sağlayan, tümörlerde itici güç olarak kabul edilmiştir. Yeni derin dizilim teknolojileri artık çok sayıda kanserde daha önce tespit edilmemiş gen füzyonlarının bu yönünü aydınlatıyor. Böyle genişleyen bir senaryoda, NTRK gen füzyonları, anti-Trk aktivitesine sahip yeni ilaçların mevcudiyetinin artması nedeniyle, çoklu tümör tipleri arasında yeni hedefler olarak ortaya çıkmaktadır.

Açıkçası, bu inhibitörlerin geliştirilmesindeki büyük zorluk, her bir tümör histolojisinde, Trk değişikliklerinin çoklu histolojilerde geniş bir şekilde dağılmasıyla oluşan düşük insidanstır ki, çalışmaya dahil edilecek hasta sayısının arttırılmasıyla erişilebilen ve eşleştirilerek denemelerde uygun terapötik maddelerle tedavi edilebilecek hastaların sayısı da artmış olur.