COVID-19 Enfeksiyonuyla Savaşan Protein Akciğer Onarımını Engelliyor

Alt solunum yolu viral enfeksiyonları önde gelen mortalite nedenidir. Artan kanıtlar, en ciddi vakaların anormal bağışıklık yanıtları ile karakterize olduğunu ve viral yüke bağlı olmadığını göstermektedir. Burada tip III interferonların (IFN-λ) RNA virüslerinin neden olduğu patogeneze nasıl katkıda bulunduğu değerlendirildi. IFN-λ'nın COVID-19 hastalarının üst değil alt solunum yollarında mevcut olduğu bildirilmektedir. Farelerde, sentetik bir viral RNA'ya yanıt olarak akciğer dendritik hücreleri tarafından üretilen IFN-λ'nun, ölümcül bakteriyel süperenfeksiyonlara duyarlılığa neden olan bariyer hasarına neden olduğu gösterilmektedir. Bu bulgular, IFN-λ'nın patofizyolojik rolünü ve bunun klinik uygulamada influenza virüsü gibi endemik virüslere ve ayrıca ortaya çıkan SARS-CoV-2 viral enfeksiyonuna karşı olası kullanımının yeniden düşünülmesi için güçlü bir gerekçe sunmaktadır.

Akciğerin viral enfeksiyonlarını çözme yeteneği, interferonların (IFN'ler) ve enflamatuar sitokinlerin etkilerine bağlıdır, ancak konakçı savunmasına ve homeostaza geri dönüşüne göreceli katkıları tanımlanmamıştır. Özellikle, tip III IFN'ler (IFN-λ), öncelikle mukozal yüzeylerde çalıştıkları için çok dikkat çekmiştir.

Son zamanlarda yapılan çalışmalar, diğer IFN'lerin aksine, IFN-λ sinyallemesinin aynı anda nötrofillerin dokuya zarar veren fonksiyonlarını sınırlarken antiviral aktivitelere yol açtığını tespit etmiştir. Enflamasyonun, yakın zamanda ortaya çıkan şiddetli akut solunum sendromu (SARS) -coronavirüs (CoV) -2 dahil olmak üzere hayatı tehdit eden semptomların birincil itici gücü olduğu görülen solunum yolu viral enfeksiyonları bağlamında düşünüldüğünde, IFN-λ'nın sınırlama yeteneği immünopatoloji ancak antiviral aktivitenin sürdürülmesi önemlidir. Gerçekten de, IFN-λ'nın SARS-CoV-2'ye karşı olası kullanımı üzerine tartışmalar başlatılmış ve klinik bir çalışma başlatılmıştır (NCT04331899). Viral enfeksiyonları tedavi etmek için IFN-λ kullanımına bu ilgiye rağmen, IFN-λ'nın akciğer fizyolojisi üzerindeki uzun vadeli etkileri büyük ölçüde göz ardı edilmektedir. Örneğin, akciğerin viral enfeksiyonları sırasında, immünopatoloji konağı fırsatçı bakteriyel enfeksiyonlara yatkın hale getirebilir ve IFN-λ süperinfeksiyonlar sırasında bakteri kontrolünü bozar. Bunun, konakçı direncini azaltan IFN-λ'nın anti-enflamatuar aktivitesine mi yoksa IFN-λ'nın viral bir karşılaşma üzerine akciğer fizyolojisini değiştirme kapasitesine mi bağlı olduğu hala çözülmemiştir. Gerçekten de süperenfeksiyonlar influenza virüsü enfeksiyonu üzerine ilk ölümcül nedenini temsil eder ve koronavirüs hastalığı (COVID)-19 hastalarındaki şiddet ile ilişkilidir.

SARS, orta doğu solunum sendromu (MERS) ve influenza fare modelleri, tip I ve III IFN'lerin güçlü bir indüksiyonu ile karakterizedir. Bununla birlikte, bu sitokinlerin COVID-19'a dahil edilmesi tartışmalıdır. SARS-CoV-2'nin IFN'leri indükleme kapasitesini doğrudan değerlendirmek için, şiddetli SARS-CoV-2 pozitif hastaların bronkoalveoler lavaj sıvısının (BALF) yanı sıra COVID-19 hastalarının nazo-orofaringeal swabları ve sağlıklı kontrolleri test edildi.

COVID-19 hastalarının üst solunum yollarındaki IFN mRNA düzeyleri sağlıklı kontrollerden önemli ölçüde farklı değildi. Aksine, ağır hastalığı olan hastaların BALF'ları hem inflamatuar sitokinlerin hem de tip I ve III IFN'lerin yüksek seviyelerini gösterdi.

IFN-λ'nın, viral replikasyon üzerindeki etkisinden ayrılmayan RNA solunum virüsleri tarafından yönlendirilen immüno-patolojiye katkısını değerlendirmek için, viral algılamaya dahil olan örüntü tanıma reseptörlerinin (PRR'lerin) aynı kökenli ligandları ile uyarıldığı bir deney sistemi geliştirildi.

Bağışıklık sistemi patojenlere karşı korumak için evrimleşti, ancak bunu yapmak sıklıkla konakçı uygunluğunu tehdit eder ve imünopatolojilere neden olabilir. COVID-19, SARS, MERS ve gripte, şiddetli semptomlar ve ölüm geç ortaya çıkar ve viral yükün zirvesinden sonra, patolojinin sürülmesinde bağışıklık sistemi için merkezi bir rol gösterir. Sistemde, bağışıklık aktivasyonunun etkisi akciğer viral infeksiyonlarına dirençten izole edildi ve sürekli IFN-λ'nın DC'ler tarafından TLR3 yoluyla üretildiği gösterildi. TLR3, ölmekte olan hücrelerden çoğaltma ara maddelerini saptar ve bu nedenle viral bağışıklık kaçmasına karşı duyarsızdır. Bu nedenle, IFN-λ, akciğer epitel hücreleri üzerinde etki eder ve konakçının ölümcül sekonder bakteriyel enfeksiyonlara yatkınlığını önler.

Önceki bulgular, IFN-λ'nın viral enfeksiyonlara karşı koruduğunu ve bağırsak epitel hücrelerinin yanı sıra endotelyal hücrelerin bariyer fonksiyonlarını arttırdığını ileri sürdü. Bu tutarsızlıklar, bu çalışmalarda IFN-λ tarafından hedeflenen belirli hücre tiplerinin farklı olması gerçeğiyle açıklanabilir. Ayrıca veriler, IFN-λ'nın zararlı aktivitelerinin sadece kronik maruziyet ve doku hasarı varlığında meydana geldiği hipotezini desteklemektedir. Gerçekten de, bir COVID-19 fare modelinde IFN-λ'nın erken uygulanması koruma sağlayabilir. Sonuç olarak, verilerimiz klinisyenleri IFN-λ uygulama süresini dikkatle analiz etmeye ve IFN-λ akciğer viral enfeksiyonlarına karşı terapötik bir ajan olarak kullanıldığında hastalığın ciddiyetini dikkate almaya davet etmektedir.