CRISPR Kistik Fibrozis Tedavisinde Çığır Açmaya Hazırlanıyor

Yeni nesil ardışık okunan DNA ve RNA sayısı katlanarak artarken, biyologlar hastalığı yönlendiren genleri giderek daha fazla belirleyebilmektedirler. Herhangi bir genetik hastalığı ele almanın ideal bir yolu, genin kodladığı proteini küçük moleküller kullanarak hedeflemektir. Bununla birlikte, kodlanmış proteinlerin %20'sinden daha azının bu bileşikler kullanılarak adreslenebilir olduğu düşünülmektedir çünkü birçok hastalığa doğal tipte bir proteinin olmaması veya uygun bir bağlanma bölgesinden yoksun bir protein neden olmaktadır. Araştırmacılar RNA terapilerinin, kısmen veya tamamen istenen herhangi bir geni aşağı regüle edebilen veya aşırı eksprese edebilen RNA nükleotitlerini içeren ilaçlar olduğunu belirtmişlerdir. Örneğin siRNA'lar ve antisens oligonükleotidler (ASO'lar), tamamlayıcı mRNA'yı bağlayabilir ve sırasıyla Argonaute veya RNase H1 kullanarak klivaj yapabilmesine karşın, mRNA terapileri, hastada mutasyona uğramış, varolmayan veya hücrenin ribozomlarını kullanarak yetersiz ifade edilmiş bir proteini ifade etmeye çalışmaktadır. Araştırmacılar alternatif olarak, adeno ilişkili virüs (AAV) ile verilen DNA bazlı terapilerin, belirli bir genin uzun vadeli ifadesini mümkün kıldığını belirtmişlerdir. Sonuç olarak, DNA temelli tedaviler uzun vadeli gen ifadesine yol açarken, mRNA terapileri geçici gen ifadesine yol açmaktadır. Araştırmacılar tüm genlerin bir RNA ilacı tarafından etkili bir şekilde manipüle edilme olasılığının eşit olmadığını belirtmenin önemli olduğunu ifade etmişler, bir RNA tedavisinin işe yarama olasılığının, genin kendisinden etkilendiğini belirtmişlerdir. Genleri farklılaştıran anahtar özelliklerden biri, hastalığa neden olan hücre sinyallerinin basitliği olmakla birlikte monojenik hastalıklar, yani tek bir gendeki mutasyonların neden olduğu hastalıklar, birkaç gendeki mutasyonların yol açtığı hastalıklara tercih edilmektedir. Böyle bir örnek, transtiretin (TTR) genini hepatositlere hedefleyen siRNA ileten iyonize olabilen bir lipid nanopartikülden (LNP) oluşan ilk FDA onaylı siRNA ilacıdır. TTR amiloidozunun hücre sinyalleşme diyagramı, bir RNA tedavisi için ideal olmakla birlikte mutant TTR proteini hastalığı yönlendirmekte, bu nedenle araştırmacılar siTTR ile mutant TTR proteininin üretimini azaltmanın hastalığı durdurduğunu belirtmişlerdir. Özellikle mutant TTR ekspresyonunu azaltan bir antisens oligonükleotid de onaylanmıştır.

Kistik Fibrozis Tedavisinde mRNA veya CRISPR tabanlı ilaçlar

RNA terapilerinden farklı olsa da, DNA'yı uzun süreler boyunca bir proteini ifade etmek için kullanan erken başarılı AAV terapileriyle basit hücre sinyalleşme diyagramları da çizilebilmektedir. Araştırmacılar mRNA terapilerinin aynı şekilde sınırlı olmadığını çünkü teoride, CRISPR nükleazlarını kodlayarak herhangi bir geni susturabileceklerini veya düzenleyebilir veya alternatif olarak herhangi bir eksik protein üretebileceklerini belirtmişlerdir. Yine de tüm mRNA tedavilerinin başarılı olma olasılığı eşit değildir. Son birkaç yıl içinde, siRNA ve antisens oligonükleotid bazlı ilaçlarla yapılan artan sayıda klinik deneyler, muhtemelen viral olmayan sistemler tarafından sağlanan mRNA terapilerine uzanacak üç anahtar kavramı ortaya çıkarmıştır. Araştırmacılar bu anahtarlardan birincisinin, bilim insanlarının bazı genlerin RNA terapileri için diğerlerinden daha iyi hedefler oluşturduğunu anlamaya başladıklarını, ikincisinin, bilim insanlarının, bir RNA ilacına yapılan kimyasal modifikasyonların tipi ve konumunun, terapötik penceresini, toksisitesini ve biyoyararlanımını değiştirebileceğini öğrendiklerini, üçüncüsünün ise, bilim insanlarının mRNA tedavilerini hastalıklı hücrelere taşımak için güvenli ve hedeflenmiş ilaç verme araçlarının gerekli olduğunu bulduklarını belirtmişlerdir. Yapılan bu çalışmada araştırmacılar, bu öğrendiklerini Kistik Fibrozis (KF) için uyguladıklarını, ayrıca, hastalarda halihazırda test edilmiş olan KF gen terapilerinin bir alt kümesinden öğrenilen dersleri de açıkladıklarını bildirmişlerdir. Son olarak araştırmacılar, hastalarda KF'yi başarılı bir şekilde tedavi etmek için viral olmayan mRNA veya CRISPR tabanlı ilaçlar için hala gerekli olan bilimsel ilerlemeleri vurguladıklarını belirtmişlerdir.