Doğal Öldürücü Hücrelere Yönelik Tedaviler Metastatik Nüksü Önlemek İçin Etkili Olabilir Mi?

Yapılan çalışmalar metastatik hastalığın, meme kanseri ölümlerinin ana nedeni olduğunu göstermektedir. Adjuvan kemoterapi, metastatik rekürrensi önlemek için lokorejyonel kontrolden sonra kullanılmaktadır, ancak araştırmacılar yeterince etkili olmadığını çünkü metastazların nasıl oluştuğunu tam olarak anlamadıklarını belirtmişlerdir. İmmünsürveyansın kaybı meme kanseri metastazı için kritik olmasına rağmen, immün kontrol noktası blokajı, melanom veya akciğer kanserinde olduğu kadar metastatik meme kanserinin tedavisinde etkili olmamıştır. Yapılan bu klinik gözlem, metastatik meme kanserinde tümör mikro ortamının karmaşık olduğunu ve programlanmış hücre ölümü proteini 1 ve ligand (PD-1 / PD-L1) sinyallemesinin inhibe edilmesinin, sağlam bir anti-tümör immün tepkisini eski haline getirmek için yeterli olmadığını göstermektedir.

Doğal öldürücü (NK) hücreler, doğuştan gelen bağışıklık sisteminin anahtar bileşenleri olmakla birlikte güçlü antitümör ve antimetastatik aktiviteye sahiptir. Araştırmacılar buna göre göğüs kanseri hücrelerinin, uzak metastazlar oluşturmak için NK hücre sürveyansının üstesinden gelmesi gerektiğini, ancak şu anda metastatik kanser hücrelerinin NK hücre düzenlemesinden nasıl kaçtığına dair sınırlı bir anlayışa sahip olduklarını belirtmişlerdir. Yapılan diğer çalışmalar, meme kanseri hücrelerinin, uyku hali yoluyla, NK hücrelerinden kaçmak için aktive edici reseptörleri aşağı regüle ettiğini göstermiştir. Bununla birlikte araştırmacılar, meme kanseri hücrelerinin, dolaşım yoluyla geçiş ve uzak organlara ilk yerleşimi sırasında NK hücresinin aracılık ettiği bağışıklık denetiminden nasıl kaçtığını tam olarak anlamadıklarını ifade etmişlerdir. Yapılan mekanik çalışmalar, fizyolojik olarak gerçekçi 3B ortamlarda NK hücre-kanser hücre etkileşimlerini incelemek için uygun modellerin mevcudiyeti ile de sınırlandırılmış olmakla birlikte meme tümörleri, potansiyel olarak metastatik potansiyelde ve tedavi yanıtında gözlemlenen farklılıkları açıklayan önemli moleküler heterojenite sergilemektedir. Araştırmacılar yaptıkları daha önceki çalışmalarda, keratin-14 (K14) 'ün toplu istila, sistemik yayılma ve uzak organların kolonizasyonuna yol açan bir meme kanseri hücreleri alt popülasyonunu tanımladığını gösterdiklerini belirtmişlerdir.

Yeni ex vivo eş kültürler ve in vivo metastaz modelleri

Yapılan bu çalışmada, NK hücreleri ve K14 + kanser hücreleri arasındaki hücresel etkileşimleri anlamak ve meme kanseri hücrelerinin uzak metastazlar oluşturmak için NK hücre immünosürveyansından kaçtığı moleküler mekanizmaları aydınlatmak için yeni ex vivo eş kültürler ve in vivo metastaz modelleri kullanıldığı bildirilmiştir. Araştırmacılar metastazın ex vivo ve in vivo modellerini kullanarak, keratin-14 + göğüs kanseri hücrelerinin NK hücrelerine karşı savunmasız olduğunu belirledikleri ve daha sonra, kanser hücrelerine maruz kalmanın NK hücrelerinin sitotoksik yeteneklerini kaybetmesine ve metastatik büyümeyi teşvik etmesine neden olduğunu keşfettiklerini belirtmişlerdir. Gen ekspresyon karşılaştırmaları, sağlıklı NK hücrelerinin aktif NK hücresi moleküler fenotipine sahip olduğunu, buna karşın tümöre maruz kalan (teNK) hücrelerin dinlenme NK hücrelerine benzediğini ortaya çıkarmıştır. TeNK hücreleri ve tümör hücreleri arasındaki reseptör-ligand analizi, çok sayıda potansiyel hedefi ortaya çıkarmış olup araştırmacılar daha sonra, TIGIT'i hedefleyen antikorlarla, KLRG1'i hedefleyen antikorlarla veya DNA metiltransferazların (DMNT) küçük moleküllü inhibitörleriyle tedavinin, koloni oluşumunu azalttığını gösterdiklerini belirtmişlerdir. Yapılan çalışmada DNMT inhibitörlerinin anti-TIGIT veya anti-KLRG1 antikorları ile kombinasyonlarının, metastatik potansiyeli daha da düşürdüğü gözlemlenmiştir. Sonuç olarak araştırmacılar bu yolları hedefleyen NK'ya yönelik tedavilerin, adjuvan ortamda metastatik nüksü önlemek için etkili olacağını önerdiklerini belirtmişlerdir.