Dolaşımdaki Tümör DNA’sında İleri Meme Kanserinin Genomik Profili

Kanserler zamanla değişir ve metastatik bir kanser relaps sonrası primer tümörden farklı bir mutasyon profiline sahip olabilir. Geleneksel olarak doku biyopsileri metastatik meme kanserini araştırmak için kullanılmış ve büyük ölçekli genomik dizileme çabaları ile metastatik meme kanserinin genomik görünümünün tümör dokusu dizilimi yoluyla tanımlanmasında önemli bir ilerleme kaydedilmiştir. Bununla birlikte, tanısal doku biyopsileri primer tümörle sınırlı bir genomik görüntü sağlar ve daha sonra yapılan ileri hastalık biyopsilerinin yararı özellikle bireysel metastazların farklı direnç mekanizmaları geliştirebilmesi ve yerleşime bağlı örnek alma sorunları nedeniyle sınırlıdır. Tümör hücresi ölümü ardından tümör DNA'sı (ctDNA) sistemik dolaşıma karışır. Dolaşımda teorik olarak heterojen metastaz bölgelerinden tümör DNA'sı vardır ve tümör heterojenliği hakkında bilgi verebilir.

İleri evre meme kanseri metastatik dizileme çalışmalarında, primer meme kanseri ile en büyük farklar hormon reseptörü (HR+) pozitif meme kanserinde saptanmıştır. HR+ meme kanserinde östrojen reseptör mutasyonları (ESR1), MAP kinaz (MAPK) yolağı mutasyonları ve ARID1A mutasyonları gibi transkripsiyon faktörü değişiklikleri önceki endokrin tedaviye direnç mekanizması olarak kazanılır.

Burada, primer sonlanımları yayınlanan ve ctDNA analizi kullanmış metastatik meme kanseri çalışmasındaki prospektif bir platform olan plazmaMATCH içindeki hastalardan ctDNA dizilimi kullanarak metastatik meme kanserinin genomik profilini tanımlamak istenmiştir. Analizde ctDNA somatik genetik değişiklik profilinin tümör dokusu dizilimi ile farkı araştırılmıştır. Klinik çalışmanın zengin klinik veri setini kullanarak, ileri meme kanseri genomiği ile klinik ve patolojik bulgu ilişkisi araştırılmakla birlikte metastatik meme kanserinin genomik çeşitliliğini oluşturan süreçleri tanımlanmıştır.

Meme kanseri ctDNA'sında somatik genetik değişim profilinin dokudan yapılan dizilemeye göre ne kadar farklı olduğunu karşılaştırmak için büyük bir metastatik meme kanseri doku dizileme veri seti (MSKIMPACTTM) kullanılmıştır. HR + HER2 - meme kanserinde dolaşımdaki DNA analizinde ESR1 ve TP53'te patojenik değişikliklerde artış saptanmıştır.

ctDNA kaynaklı mutasyonlar tedavi almamış primer meme kanseri doku dizileme veri seti ile karşılaştırıldığında önemli farklılıklar gözlenmiştir. PIK3CA mutasyonları metastatik HR + HER2 - meme kanserinde daha az görülürken, ESR1, AKT1 ve epigenetik regülatör ARID1A'daki değişiklikler primer ile karşılaştırıldığında artmıştır. İleri TNBC ctDNA genomik profili primer TNBC doku dizilimine benzer bulunmuştur.

İleri evre meme kanseri hastalarının en büyük prospektif ctDNA genomik profilleme çalışması kullanılarak, ctDNA dizilimi ile ileri meme kanserinin önemli yeni özellikleri belirlenip, ctDNA analizinin yere bağlı heterojenliği ve subklonal örneklemeyi ayrıştırma yeteneği gösterilmiştir. HR+ HER- meme kanserinde ctDNA analizi, hastalarda endokrin dirence giden farklı yolları göstermiştir; farklı metastazların farklı direnç mekanizmaları geliştirebileceğini düşündürmektedir.

Bu çalışma ile ileri meme kanseri için bir dizi yeni terapötik yaklaşım belirlenerek ileri HER2 + meme kanserinde kazanılmış genomik değişiklikler saptanmıştır. Bu bulgu, HER2 + meme kanserinde HER2 yönelimli tedaviye karşı yeni bir direnç mekanizması önermekte ve bu kanserlerin özellikle mutant HER2 baskılaması yapan HER2 tirozin kinaz inhibitörlerinden yararlanıp yararlanmayacağının araştırılması gerektiğini vurgulamaktadır.

HR+ HER2- meme kanserinde daha önce tanımlanmamış BRAF mutasyonları saptanmıştır. İleri meme kanserlerinin küçük bir alt kümesinde (%1,1) ctDNA diziliminde mikrosatellit instabilitesi vardır; immün kontrol noktası antikorlarından yararlanabilecek hastaları saptama potansiyeline sahiptir. Ayrıca HER2 artışının ctDNA'da duyarlılığı sınırlı kalmakla birlikte yüksek özgüllükle saptanabileceği gösterilmiştir. Bununla birlikte, tekrarlayan hastalık biyopsisi için uygun olmayan hastalık bölgelerine sahip hastalar için, ctDNA testi HER2 artışı taraması için bir fırsat olabilir. Diğer tümör tiplerinde plazmada HER2 artışının saptanması, HER2 yönelimli tedaviye yanıt verenleri saptamıştır.

Farklı mutasyon süreçleri meme kanseri alt tiplerinde çeşitliliğe yol açar. HR+ ileri meme kanseri, kısmen APOBEC mutagenezi tarafından oluşturulan subklonal mutasyonlarla karakterizedir. APOBEC aktivasyonunun ilerlemiş kanserde önceki endokrin tedavi sırasında geliştiği ve bunun PI3K sinyal aktivasyonuna yol açtığını düşünülmektedir. Endokrin direncin poliklonal doğası, endokrin direnci olan hastalığı tedavi etme girişimlerini güçleştirmektedir. Bulgularla birlikte ele alındığında, endokrin direnci önlemek için önceden kombinasyon yaklaşımlarının araştırılmasının önemini vurgulamaktadır. Bu tür yaklaşımlar muhtemelen APOBEC veya PI3K yolu inhibitörlerini içerebilir.

Bulgular, kanserde klonal mimarinin tanımlanmasında ctDNA analizinin önemli klinik ve araştırma potansiyelini göstermektedir; tek bölge metastatik tümör biyopsileri tarafından elde edilemeyen subklonal direnç mutasyonlarının saptanması, klonal baskınlık kalıplarının oluşturulması ve metastatik meme kanserinin çeşitliliğine yol açan mutasyon süreçlerinin belirlenmesinde önemli rolü gösterilmiştir.