Dört Ana Küçük Hücreli Akciğer Kanseri Alt Tipi

Yapılan çalışmalar küçük hücreli akciğer kanserinin (KHAK), düşük hayatta kalma oranlarına sahip agresif bir nöroendokrin malignite olduğunu göstermiştir. Platin bazlı ilk basamak kemoterapiye immünoterapi eklenmesine rağmen, progresyonsuz sağkalım (PFS) ve genel sağkalımdaki (OS) mutlak iyileşmelerin orta düzeyde olduğu gözlemlenmiştir. Hedeflenen ve immüno-tedaviler için biyobelirteç seçiminin tedavi yaklaşımlarını önemli ölçüde değiştirdiği küçük hücreli dışı akciğer kanserinin (KHDAK) aksine, KHAK hastaları için yapılan klinik araştırmalar büyük ölçüde seçilmemiş popülasyonlara odaklanmış ve tahmin edilebilir şekilde hayal kırıklığı yaratan sonuçlar vermiştir. Bilim insanları hedeflenen ve immünoterapilere yanıtı yöneten KHAK özelliklerinin daha net bir tanımının, karşılanmamış temel bir ihtiyacı temsil ettiğini belirtmişlerdir.

KHAK bir zamanlar TP53 ve RB1'in neredeyse evrensel kaybı ve nöroendokrin/epitel farklılaşması nedeniyle moleküler olarak homojen karakterize edilmiştir. Benzersiz terapötik duyarlılıklara veya kemo-dirençli, mezenkimal KHAK varyantlarına sahip MYC kaynaklı KHAK alt kümelerinin tanımlanması, bu karakterizasyonu, intertümoral heterojenliği barındıracak şekilde iyileştirme ihtiyacını ortaya koymuştur. KHAK alt tiplerinin fikir birliği tanımı, klasik varyanttan nöroendokrin (NE) veya nöroendokrin olmayan (NE dışı) transkripsiyon faktörü tanımlı alt kümelere doğru gelişmiştir. Bilim insanları tarihsel olarak, bu alt grupların NE transkripsiyon faktörleri ASCL1 veya NEUROD1'in ekspresyonuna odaklandığını belirtmişlerdir. Üçüncü bir transkripsiyon faktörü POU2F3, yakın zamanda, KHAK'nin daha önce takdir edilmemiş, NE olmayan, tutam hücresi?? varyantını belirlemek için tanımlanmıştır. Bu üçüncü alt tipin eklenmesine karşın birçok KHAK tümörü bu üç grubun dışında kalmaktadır. YAP1 transkripsiyon faktörü tarafından yönlendirilen varsayımsal bir dördüncü alt tip, bu sınıflandırılmamış tümörlere kısmi bir çözüm önermesine karşın sonraki immünohistokimyasal (IHC) analizler benzersiz bir YAP1 alt tipini doğrulamakta başarısız olmuştur. Bu sınıflandırmaların çoğunun kemoterapiye, hedefe yönelik veya bağışıklık temelli tedavilere verilen yanıtları tahmin edip etmediği bilinmemektedir.

KHAK genetik mühendisliği yapılmış fare modelleri

İntertümoral heterojeniteye ek olarak, çeşitli raporlar intratümoral heterojenliğin (ITH) KHAK'nin doğal seyri üzerindeki etkisini göstermiştir. KHAK genetik mühendisliği yapılmış fare modellerinde (GEMM'ler), Notch yolu aktivasyonundaki intratümoral varyasyon, kemosensitif, NE (Notch-low) hücreler ve kemorezistir, NE olmayan (Notch-high) hücrelerin yan yana gelmesini yönetmektedir. GEMM'lerin ek zaman serili tek hücreli RNA dizileme (scRNAseq) analizleri, MYC'nin Notch'i ASCL1 pozitif, NE hücrelerinin nihayetinde YAP1 pozitif, NE olmayan hücrelere ayrışmasını teşvik etmek için etkinleştirebildiğini göstermektedir. Bu gözlemlerle tutarlı olarak, araştırmacılar, tek bir tümörde birden fazla transkripsiyonel alt tipin var olabileceğini gösterdiklerini bildirmişlerdir. KHAK dolaşan tümör hücrelerinin (CTC) türetilmiş ksenograft (CDX) modellerinin kendi scRNAseq analizleri, platin direncini takiben daha yüksek transkripsiyonel ITH göstermektedir. Araştırmacılar bu çalışmaların, KHAK'nin transkripsiyonel plastisitesinin kanıtını sağlamakta ve alt tip plastisitenin gelişen tümör yanıtı veya direncinin altında yatabileceğini önerdiğini belirtmişlerdir. Çalışmada tümör ekspresyon verileri ve negatif olmayan matris faktörlendirme kullanılarak, büyük ölçüde transkripsiyon faktörleri ASCL1, NEUROD1 ve POU2F3'ün diferansiyel ekspresyonu veya bir Inflamed gen imzasının (KHAK-A, Sırasıyla N, P ve I) eşlik ettiği üç transkripsiyon faktörü imzasının düşük ekspresyonu ile tanımlanan dört KHAK alt tipi belirlenmiştir. KHAK-I, kemoterapiye immünoterapi eklenmesinden en büyük faydayı yaşarken, diğer alt tiplerden her birinin, PARP, Aurora kinazlar veya BCL-2 inhibitörleri dahil olmak üzere farklı hassasiyetlere sahip olduğu gözlemlenmiştir. Sonuç olarak KHAK-A hastasından türetilen ksenograftların sisplatin tedavisi, edinilmiş platin direncinin bir mekanizması olarak alt tip değiştirmeyi destekleyen, KHAK-I'e doğru intratümoral kaymalara neden olmaktadır. Araştırmacılar başlangıçtaki tümör alt tipinin tedaviyle eşleştirilmesinin yanı sıra tedavide alt tip değiştirmenin manipüle edilmesinin KHAK hastaları için yanıtın derinliğini ve süresini artırabileceğini önerdiklerini bildirmişlerdir.