Duchenne Musküler Distrofisinde NF-Κb’nin İnhibisyonu Kalp Fonksiyonunu İyileştirdi

Duchenne muskuler distrofisi (DMD) ilerleyici kas dejenerasyonuna neden olan nöromüsküler bir bozukluktur. DMD’ye sahip insanlar çocukluk döneminde hareketliliklerini yavaş yavaş kaybeder, genç erişkinlerde solunum ve kalp yetmezliği gelişir ve otuzlu yaşların ortasında hastalığa yenik düşerler. Yakın zamana kadar, bu hastalığın karakteristik kas kaybıyla ilerlemesine karşı etkili bir tedavi mevcut değilken, ilk DMD tedavisinin geçici FDA onayı ve gelişmiş hastalık yönetimi stratejileri DMD hastalarının yaşam süresini uzatmış ve DMD araştırma alanını kardiyomiyopati gibi ileri evre sonuçlarına genişletmiştir.

DMD'ye neden olan distrofin gen mutasyonları olan hastaların yaklaşık %95'i kalp yetmezliği geliştirir ve bu hastaların yaklaşık yüzde 25'i bu nedenle kaybedilir. DMD hastalarında kardiyomiyopati önde gelen bir mortalite sebebi olmasına rağmen, kalp yetmezliğinin altında yatan mekanizmalar iyi anlaşılmamıştır.

Güney Carolina Tıp Üniversitesi'nin ve Ohio Eyalet Üniversitesi araştırmacılarının yeni bir çalışması, DMD'de kardiyomiyopatinin altında yatan beklenmedik bir mekanizmayı ortaya çıkarmıştır.

Araştırmacılar daha önce, NF-κB'nin DMD iskelet kası patolojisini, enflamasyonu arttırarak ve yeni kas gelişimini bozarak arttırdığını göstermişlerdir. Yeni çalışmalarında, NF-κB'nin murin distrofik (mdx) kalplerinde aktive olduğu ve NF-κB'nin kardiyomiyosit ablasyonuna neden olduğu belirlenmiştir.

Kalp Fonksiyon Bozukluğuna Katkıda Bulunuyor

Araştırmacılar tarafından DMD’nin bir fare modeli kullanılarak, ilk olarak NF-κB'nin bu hastalıkta kalp fonksiyon bozukluğuna katkıda bulunduğu belirlenmiştir. Spesifik olarak, ilk deney setleri, kardiyomiyosit NF-κB'nin beta-adrenerjik strese kardiyak yanıtı bozduğunu göstermiştir. Bu, kardiyomiyosit türevi NF-κB sinyalizasyonunun distrofik kardiyak disfonksiyonun desteklenmesinde etkili olduğunu gösteren ilk kanıttır. Sonrasında kardiyomiyosit NF-κB'nin, mdx farelerinde kardiyak fibrozis veya miyosit hasarının gelişimi için gerekli olmasa da, hala kalp fonksiyon bozukluğuna katkıda bulunduğu gözlenmiştir.

NF-κB deaktive edilmiş farelerin kalplerini NF-κB aktif olan bozulmamış yavrularla karşılaştırılmak için mikrodizi analizleri kullanılarak NF-κB ve kalsiyum arasındaki ilişki izlenmiştir. Kardiyomiyosit NF-κB ablasyonunun kalsiyumu normalize ettiği ve kalsiyum ilişkili gen ekspresyonunu önemli ölçüde artırdığı bulunmuştur.

Ekibin bir sonraki deney serisi, NF-κB'nin distrofik kalplerde aktive olmasına rağmen, doğrudan transkripsiyon aktivatörü olarak standart kanonik rolünü oynamadığı, daha ziyade H3K27ac'yi tüketmek için kromatin konformasyonunu modüle ettiği ortaya çıkmıştır. Bu kromatin işaretinin azaltılması, gen ekspresyonunda bir baskılanma olduğunu göstermiştir.

Araştırmacılar sonuç olarak, NF-κB DMD hastalarının kalp fonksiyonu üzerindeki etkisinin anlaşılması için daha fazla araştırmaya ihtiyaç duyulduğunu belirtmişlerdir.