EGFR Kaynaklı Akciğer Kanseri Büyümesinin Genetik Belirleyicileri Ve In Vivo Terapötik Yanıt

EGFR mutasyonları, EGFR tirozin kinaz inhibitörlerine (TKI) duyarlılığı öngörmektedir ve bu ilaçlar, EGFR mutant akciğer kanseri olan hastaların ilk basamak tedavisi için onaylanmıştır. TKİ'lere yanıt oranları yüksektir ancak hastalar arasında yanıt süresi ve derinliğinde değişkenlik vardır ve TKİ'lere karşı kazanılmış direnç kaçınılmaz olarak ortaya çıkmaktadır.

TP53, EGFR ile birlikte mutasyona uğramış en yaygın tümör baskılayıcı gendir (TSG) ve TP53'teki değişiklikler TKI tedavisi sonrasında daha kötü sonuçlarla ilişkilidir. Bununla birlikte, diğer LUAD ile ilişkili TSG'lerin EGFR mutant tümörlerinde tümör ilerlemesine ve ilaç direncine olan kaybının fonksiyonel katkısı tam olarak anlaşılamamıştır.

Araştırmacılar, EGFR mutant tümörleri için insan LUAD'larında sıklıkla değiştirilen 10 varsayılan tümör baskılayıcı genin rolünü incelemek için EGFRL858R'nin indüklenebilir ekspresyonuna ve akciğerlerde Cre rekombinazın lentiviral dağıtılmasıyla TP53'ün silinmesine dayanan bir koşullu model geliştirdiler.

Araştırmacılar, EGFRL858R;p53flox/flox fare modelini, çoğaltılmış CRISPR-Cas9 aracılı genom düzenlemesi ile birleştirdiler. Ardından, bu 10 TSG'nin inaktivasyonunun tümör büyümesi ve TKI duyarlılığı üzerindeki etkilerini ölçmek için bir in vivo test gerçekleştirdiler. Apc, Rb1 ve Rbm10'un inaktivasyonunun her birinin büyümeyi kuvvetle desteklediği, Lkb1 veya Setd2 kaybının tümör büyümesini azalttığı ortaya çıktı. Buna karşılık, KrasG12D'de, Lkb1 veya Setd2'nin p53flox / flox model inaktivasyonu, tümör büyümesinin en güçlü nedenlerinden olduğu saptandı.

Fare tümörlerinden alınan fonksiyonel verilerin insan tümörlerine uygunluğunu belirlemek için AACR Project Genomics Evidence Neoplasia Information Exchange (GENIE) veritabanını incelenmiş. Fare verileri ile uyumlu olarak, taranan 10 TSG'nin APC, RB1 ve RBM10 EGFR / TP53 mutant LUAD'larında en sık mutasyona uğramışlardır.

Ayrıca araştırmacılar, 10 TSG'den herhangi birinin inaktivasyonunun TKI'lara daha az yanıt ile ilişkili olup olmadığını, TSG'leri hedefleyen lentiviral havuz ile enfekte olmuş fareleri 3. nesil TKI osimertinib ile tedavi ederek test ettiler ve Keap1 kaybının tedaviye azalan bir yanıtla ilişkili olduğunu ortaya koydular.