FGFR2 Çerçeve Içi Indeller: İntrahepatik Kolanjiyokarsinomda Yeni Bir Hedeflenebilir Değişiklik

Biliyer kanserler arasında intrahepatik kolanjiyokarsinom (IHCC), ekstrahepatik kolanjiyokarsinom (EHCC) ve safra kesesi kanseri (GBC) bulunur. Bu kanserler klinik, patolojik ve biyolojik olarak heterojendir, ancak hepsi kötü prognoz ve az sayıda tedavi ile agresiftir.

FGFR inhibitörleri, FGFR2 onkojenik füzyonları olan hastalarda teşvik edici etkinlik göstermiştir; bununla birlikte, bu tip inhibitörlerin başka tip FGFR değişiklikleri olan hastalarda etkinliği çok net değildir.

Dana-Farber Kanser Enstitüsünde, safra kanseri 272 hasta için (135 IHCC, 34 EHCC ve 59 GBC), hedeflenen OncoPanel sekanslaması yapılmış somatik değişiklikler analiz edildi. Tanımlanan onkojenik değişiklikler daha önce kolanjiyokarsinom genomik manzaralarında bildirilenlere benzerdi. Mutasyonel imza analizleri, 5 olguda mikrosatellit instabilitesi, 4 olguda APOBEC ve 7 olguda homolog rekombinasyon onarım eksikliği bulmuştur. Bu hastalar için klinikopatolojik ve sonuç verileri, genomik bulguları olan ilişkileri değerlendirmek amacıyla toplanmaktadır.

İntron 17'yi içeren 16 FGFR2 translokasyonu IHCC kohortunda (değerlendirilebilir IHCC'lerin% 14'ü) tanımlanmıştır. Şaşırtıcı bir şekilde, 5 IHCC (değerlendirilebilir vakaların% 4'ü) hücre dışı alan FGFR2 indellerine sahipti; İki vakada aynı FGFR2 p.H167_N173del vardı. Bu delesyonun in vitro ekspresyonu onkojenik transformasyon ile sonuçlandı ve bu büyümenin FGFR inhibitörleri tarafından inhibe edilebildiğini gösterdi. FGFR2 p.H167_N173del'li iki hasta, bir FGFR-1/2/3 inhibitörü (Debio-1347) ile tedavi edildi ve her ikisi de 11 aydan fazla kalıcı kısmi yanıt (PR) elde etti.

Araştırmacılar, bakımı sırasında beş zaman noktasında tümör sekansı olan ilk hastayı takip ettiler ve Debio-1347'ye karşı dirençte, Debio-1347'ye sonradan in vitro direnç gösterdiğini kanıtlayan bir FGFR2 kinaz alanı mutasyonu (p.L617F) geliştirdiğini buldular.

bu hasta daha sonra ikinci bir FGFR inhibitörü ile tedavi edildi ve 17 ay süren bir PR yaşadı. Bu İkinci FGFR inhibitörüne karşı dirençte, tümör biyopsiye tabi tutuldu ve önceden saptanmamış bir BRAF p.L597Q mutasyonunu barındırdığı bulundu. (İkinci hasta aktif tedavide)

Sonuçta, veriler, hücre dışı domain FGFR2 çerçeve içi indellerinin IHCC'de nadir fakat hedeflenebilir yeni onkojenik değişiklikler olduğunu göstermektedir. AACR Projesi GENIE verilerinin genişletilmiş bir araştırması, farklı tümör tiplerinde hücre dışı 18 FGFR2 çerçeve içi indel bulmuş ve bu indellerin tümör tipleri arasında daha fazla fonksiyonel değerlendirmesini ve klinik hedeflemesini desteklemiştir.