Genomik Agregatlar için Kalibrasyon Aracı (CTGA)

Mutasyon yükü gibi toplam genomik önlemlerin immünoterapiye yanıt ile ilişkili olabileceği öne sürülmüştür. Muhtemelen, bu tür toplam genomik önlemlerin (AGM'ler) türetilmesi için altın standart, ekzom seviyesi dizilemesinden olacaktır. Birçok klinik çalışmada ekzom düzeyi sekanslama yapılırken, bugün yapılan rutin genomik testlerin büyük çoğunluğu, AACR Project GENIE'de görüldüğü gibi, hedeflenen / gen-panel bazlı sekanslamadır.

Bu gen panellerinin klinik olarak hedeflenebilir değişikliklere odaklanan daha küçük boyutlarına rağmen, bir dereceye kadar ekzomik mutasyon yükünü tahmin edebildikleri gösterilmiştir; genellikle mutasyon sayısını panellerin ilgili büyüklüğüne göre normalleştirerek. Bu daha küçük gen panelleri, hem ekzomik ölçümlere göre doğruluk açısından hem de diğer gen panelleri ile karşılaştırıldığında önemli değişkenlik gösterir. Birçok gen, AACR Project GENIE'deki paneller için ortak olsa da, yüzlercesi değil. İncelenen kapsam ve genomik lokus kapsamındaki bu farklılıklar, panel ile panel karşılaştırılabilirliğini olumsuz yönde etkileyebilecek önyargılara neden olabilir.İncelenen kapsam ve genomik lokus kapsamındaki bu farklılıklar, panel ile panel karşılaştırılabilirliğini olumsuz yönde etkileyebilecek önyargılara neden olabilir.

Bu sorunları ele almak için mutasyon yükü gibi ekzomik AGM'leri AACR Project GENIE'de görüldüğü gibi gen panel verilerinden modellemek için derin bir öğrenme çerçevesi geliştirdik.Bu çerçeve, varyasyonların, mutasyonel yük gibi belirli bir AGM'yi tahmin ederken, zayıf denetimli veri biçiminde çok örnekli öğrenme tekniklerinin kullanılmasıyla önemini etkili bir şekilde yeniden ağırlıklandırmak için kullanılabildiği mevcut herhangi bir örnek ve varyant seviyesi bilgisinden yararlanabilir.TCGA verilerini AACR Project GENIE gen paneli tanımlarıyla birlikte kullanarak, bir kavram kanıtı olarak, ilk önce bu çerçeveyi mutasyon verilerinden kodonlar ve genomik konum gibi beklenen varyant özelliklerini öğrenmek için (% 99,9'dan fazla doğruluk gözlemlendi) öğrendik.Yaklaşımın geçerliliğini belirledikten sonra, bu çerçeveyi, gen panellerinden elde edilen verilerin ekzomik TMB'ye kalibre edilebildiğini ve böylece panelden panele uyumluluğunu geliştirebildiğimizi gösteren somatik mutasyon profili verilerine uyguladık. İncelenen 9 tümör tipinde (melanom, akciğer kanseri, kolon kanseri ve diğerleri) gen paneli verilerinden TMB'yi tahmin etmek için çerçevemizi geleneksel yaklaşımlar üzerinden kullanırken ortalama kare hatası ve R kare metriklerinde yaklaşık % 25 iyileşme gözlemledik. Bu çalışma, günümüzde klinik olarak kullanılan görünüşte birbirinden farklı gen paneli deneylerinde gerekli kalibrasyon tekniklerinin geliştirilmesine yönelik sofistike makine öğrenme yaklaşımlarının uygulanmasını vurgulamaktadır.