Hemofilide Gen Tedavisi ve İmmüntolerans

Pıhtılaşma faktörü VIII (FVIII) veya IX (FIX) eksikliği sonucu görülen kalıtımsal koagülasyon bozuklukları, sırasıyla Hemofili A ve Hemofili B olarak adlandırılmaktadır. İnsanlarda FVIII ve FIX için her iki gen de X kromozomunda yer alır ve hemofili A insidansı (1: 5000 erkek doğum) hemofili B insidansından (1: 30,000 erkek doğum) daha yüksektir. Günümüzde bu hastalıkların geleneksel tedavisi, homeostazın sürdürülebilmesi için plazma veya rekombinant kaynaklı rekombinant pıhtılaşma faktörlerinin düzenli infüzyonlarına dayanmaktadır. Bu alanda sunulan terapötik gelişmelere rağmen, inhibitör olarak adlandırılan eksik faktöre karşı vücudun geliştirdiği alloantikorlar, daha önce tedavi edilmemiş ağır hemofili A hastalarında %20-30 oranında, hemofili B hastalarında ise %1-5 oranında görülmektedir. Hem pıhtılaşma faktörlerinin yarılanma ömrlerinin kısa olması hem de inhibitor gelişimi hemofili hastalarının tedavisinde, sağlık harcamalarını ve hasta morbiditesini önemli ölçüde arttırdığı için aşılması zor bir durum oluşturmaktadır.

Bir grup araştırıcı tarafından, inhibitör gelişimini genetik yönden incelemek için bir analiz gerçekleştirilmiştir. İnhibitörler hemofili A'da daha sık meydana geldiğinden ve bunların oluşumundan sorumlu mekanizmalar hemofili A ve hemofili B arasında farklı olduğundan, incelemelerde esas olarak hemofili A hastalarına uygulanan immüntolerans üzerine odaklanılmıştır. Geleneksel hemofili tedavisi, eksik pıhtılaşma faktörünün tekrarlanan infüzyonuna dayanmaktadır. Bu tedavi hayat boyu sürer, pahalıdır ve nötralize edici antikorların oluşumuyla sonuçlanabilir. Dolayısıyla tedavinin başarısız olmasına neden olur ve daha yüksek dozda ikame ilacı gerektirir.

Gen ve hücre terapileri, mutasyona uğramış genin, fizyolojik ekspresyonunu destekleyen ve nötralize edici antikor gelişimini önleyen kesin ve uzun süreli bir düzelme sağlama avantajını sunmaktadır. Bu nedenle gerçekleştirilen araştırmada değiştirilen faktöre karşı bağışıklık yanıtını önlemek ve hatta ortadan kaldırmak için gösterilen en son yaklaşımlara odaklanılmıştır

Devam eden klinik çalışmaların ve klinik öncesi çalışmaların gösterdiği cesaret verici verilere rağmen, immün toleransın korunması açısından gen tedavilerinin uzun süreli güvenliliğini ve etkililiğini sağlamak için daha kapsamlı araştırmalar gereklidir.

Klinik Uygulama Örnekleri Mevcut

Araştırmacılar yakın gelecekte, genom düzenleme için geliştirilen yeni yaklaşımların hemofili tedavisine de yansıtılabileceğini düşünmektedirler. Programlanabilir nükleazlar (Örn: TALEN, CRISPR / Cas9) kullanılarak hücrelerin ve organizmaların manipülasyonları, sürekli olarak gelişen bir alandır ve bu teknoloji günümüzde klinik uygulamalarda kullanılmaya başlanmıştır. İnsan iPSC'leri (indüklenmiş pluripotent kök hücreleri) üzerinde yapılan bir araştırma, FVIII genindeki spesifik inversiyonların uygulanabilirliğini göstermiştir. Guanet ve arkadaşları da CRISPR / Cas9 aracılığı ile FIX genini in vivo olarak düzeltmeyi başarmışlardır. Araştırmacılar sonrasında bir fare modelinde Cas9elements'ın AAV enjeksiyonuna karşı çıplak DNA'yı karşılaştırmışlardır. Bu olguda gördükleri daha düşük düzeltme verimine rağmen karaciğer toksisitesinin yokluğundan dolayı daha iyi bir genel terapötik etki kaydetmişlerdir. Daha yakın zamanlarda yine CRISPR / Cas9 uygulanması sayesinde yenidoğan farelerde FIX geninin düzeltilebildiği gösterilmiştir. Bu örnek, özellikle gen modifikasyon terapilerinden dışlanmış genç hastalarda olası bir tedavi umudu vermesi açısından önemlidir. Araştırmacılar, son yıllarda gen terapisi girişimleri için geliştirilen yeni stratejiler ve güvenlik ve etkinlik açısından hızlı iyileşmeler gösteren grupların sayısı ile yakın gelecekte daha fazla hasta bir gen manipülasyonu yaklaşımı ile tedavi edileceğini ön görmektedirler. Kısa vadede tam bir güvenlilik değerlendirmesi yapılamayacak olsa da, tek bir infüzyon ile pıhtılaşma faktörlerinin istikrarlı ve güvenli bir şekilde salgılanabilmesi, dolayısıyla bu hastalarda morbiditede ve hastanın yaşam kalitesinde büyük bir iyileşme sağlayacak olması, gen tedavisini çekici bir hedef haline getirmektedir.