Hepatosellüler Karsinom Erken Tanı, Prognoz ve Tedavisi İçin Moleküler Biyobelirteçler

Hepatosellüler karsinom (HCC) yüksek derecede vaskülarize bir tümördür ve tümörlü ölümün ikinci sıradaki iştirakçisidir. Yapılan çalışmalar karaciğer kanseri mortalite oranlarındaki eğilimlerin ABD'de 2002-2012 yılları arasında %35 oranında arttığını ve son yıllarda kuzey ve orta Avrupa, İngiltere ve İrlanda'da da artmış olduğunu göstermiştir. Çarpıcı bir şekilde, her yıl Çin'de yaklaşık 383.000 kişi karaciğer kanserinden ölmekte ve bu ölümler dünyadaki karaciğer kanserinden toplam ölüm sayısının %51'ini oluşturmaktadır. HCC gelişimi için en önemli risk faktörlerinin sigara içme, alkol, aflatoksin B1, trikloretilen, fallop multiflora kökü, metabolik bozukluklar ve hepatit B virüsü (HBV) ve hepatit C virüsü (HCV) tarafından tetiklenen kronik enfeksiyon olduğu öne sürülmüş olup araştırmacılar çoğu durumda, karaciğer steatohepatitinin, siroz veya fibroz HCC'nin arka planında olduğunu belirtmişlerdir. Bu duruma ek olarak, parasetamolün uzun süre boyunca uygulanan yüksek dozların kullanımının, batı ülkelerinde araştırılan biraz artan karaciğer kanseri riskine bağlanmıştır.

Araştırmacılar obezite ve tip 2 diabetes mellitusun, HCC'nin başlamasını ve ilerlemesini desteklediğini ve hepatit B aşısı ve HBV için rutin olarak test edilmesinin farkında olmamasının da HCC insidansını artıracağına dikkat edilmesi gerektiğini ifade etmişlerdir. Bununla birlikte, daha fazla değerlendirilmesi gereken karaciğer kanserine yol açabilecek hala bilinmeyen birkaç bileşik bulunmaktadır. Genellikle kanser hücreleri, homeostaza dirençli yüksek bir yapıya sahiptir, bu da tedaviden ve metastazdan kaçınmalarını sağlar. Bu nedenle, karaciğer kanseri olan hastalar, belirgin erken evre klinik semptomlar, etkili moleküler tanısal biyobelirteçler ve etkili tıbbi tedavi eksikliği nedeniyle kötü bir prognoz ve yüksek mortalite oranı altında olup, karaciğer kanserinin tanı ve tedavisi için uygun bir yöntem bulmak acil bir sorundur ve HCC hastalarının sağkalım oranını artırmanın yollarını bulmak önemli araştırma alanlarındandır.

DNA Metilasyonunun Dinamik Modelleri

Yapılan çalışmalar, DNA metilasyonunun dinamik modellerinin karaciğer kanseri başlangıcı, klinik tanı, prognoz ve tedavi ile yakından ilişkili olduğunu göstermiştir. Örneğin, DNA metilasyonu, çoklu tümör baskılayıcı 1 (p16), Ras ilişkilendirme alanı ailesi 1A (RASSF1A), sitokin sinyal 1'in baskılayıcı (SOCS ‐ 1), insan runtuyla ilgili transkripsiyon faktörü 3 (RUNX3) dahil olmak üzere önemli genlerin ekspresyonunu bozar ve sıklıkla tümör baskılayıcılarını kodlayan ve HCC'nin başlamasına neden olan karaciğer kanserinde (DLC ‐ 1) silinir ve araştırmacılar DNA metilasyonu susturulmuş Bcl ‐ 2 benzeri protein 10 (BCLB) gen ekspresyonunun, HCC hastaları için terapötik çıkarımlara sahip olabilecek HCC gelişiminde rol oynadığını belirtmişlerdir. Ayrıca, DNA metilasyonu, Lys ‐ 27 (HH3K27ac) üzerinde asetilasyon ve Lys ‐ 5 (H3K4me3) 'de metilasyon gibi anormal histon modifikasyonlarını indükleyebileceğini ve miR ‐ 129‐2 gibi mikroRNA'ların (miRNA'lar) ekspresyonunun karaciğer kanserini şiddetlendirebileceğini ifade etmişlerdir.

DNA metilasyonu ve DNA metilasyonu ile indüklenen epigenetik değişiklikler, potansiyel geri dönüşümlü olmaları nedeniyle, HCC için yeni biyobelirteçler ve terapötikler geliştirme erişimini açmakla birlikte HCC gelişimindeki bu epigenetik değişikliklere katkı hala tam olarak özetlenmemiştir. Bu nedenle, HCC tanı, önleme ve tedavisinde HCC epigenetiğinin yeni moleküler hedeflerini daha iyi anlamak gerekmektedir. Son teknolojik gelişmeler, DNA metilasyonunun kanser tedavisinde karşılaştığı zorluğun üstesinden gelmek için umut verici ipuçları sunmaktadır. Araştırmacılar tek hücreli genomiklerin, anahtar epigenetik enzimlerdeki mutasyonları veya kanserdeki anormal epigenetik modelleri tanımlamak için kritik olabileceğini ve kümelenmiş düzenli aralıklarla aralıklı kısa palindromik tekrarlar (CRISPR) teknolojisindeki sürekli ilerlemenin, CRISPR teknolojisinin enzim hedeflemesine uygulanması da dahil olmak üzere, genetik ve epigenetik manipülasyona yeni bir ışık tutacağını ifade etmişlerdir. Ayrıca araştırmacılar spesifik olarak, hedeflenen epigenetik yeniden programlama ve epigenetik faktörlerin doğrudan manipülasyonu ile birleştirilen genomikler, HCC'nin başlatılmasındaki epigenetik değişikliklerin rolü hakkındaki anlayışlarını büyük ölçüde artıracağını ve DNA metilasyon aracılı HCC direncinin moleküler mekanizmalarının gözden geçirilerek karaciğer kanseri ve antikanser ilaç gelişimini tedavi etme zorluğuna dair bazı bilgiler sağlayabileceğini belirtmişlerdir.