Hepatosellüler Karsinomda Antijene Özgü CD8+ T Hücre Yanıtı

Hepatosellüler karsinom (HCC) dünyada kansere bağlı ölümün en sık ikinci nedeni olup yılda yaklaşık 850.000 yeni olgu ortaya çıkmaktadır. HCC, malign karaciğer tümörlerinin yaklaşık %90'ını oluşturur ve en agresif kanser türlerinden biridir. Mevcut tedavilerin sınırlılığı ve bu yaklaşımlarla HCC nüksünün yaygın olması nedeniyle immünoterapi yeni tedavi ihtiyacına bir yanıt olarak görülmektedir. İmmün kontrol noktası (IC) modülasyonuna dayanan tedavilerin ortaya çıkması HCC kontrolü için yeni fırsatlar sunmaktadır. Programlanmış hücre ölüm proteini 1 (PD-1)/PD-ligand(L) 1 yolunun blokajı, T hücre yanıtı tükenmesine karşı bir tedavi paradigmasıdır.

HCC'ye özgü CD8+ T hücre yanıtı, tümör hücrelerini tanıma ve sitolitik olan/olmayan mekanizmalarla yok etme yeteneği nedeniyle HCC kontrolünde gerekli olabilir. Bununla birlikte, bu hücreler kanser ilerlemesi sırasında tükenir, ancak immün kontrol noktası inhibitörleri (ICI) tarafından geçici olarak yenilenebilir. Bu yaklaşımın etkisini artırmak için, bu tedavinin farklı düzeylerdeki diğer stratejilerle sinerjisi (diğer negatif IC'leri bloke etmek, pozitif uyarıcı yolları tetiklemek, vasküler endotel büyüme faktör (VEGF) yolu blokajı, mitokondriyal metabolizmanın yeniden programlanması) araştırılmaktadır.

Bu derleme immünoterapiye duyarlı HCC türlerini, HCC tedavisinde CD-1 eksprese eden CD8+ T hücrelerinin rolünü, CD8+ T hücre immünoterapisi için hedef popülasyonu ve PD-1 temelli tedavi kombinasyonlarının HCC'ye özgü sitotoksik T hücre yanıtının yenilenmesi üzerindeki etkisini gözden geçirmektedir.

Hepatosellüler karsinomların (HCC) yüzde otuz ila ellisi immünolojik olarak genetik imzaya sahiptir. Bu tip tümörlerde HCC'ye özgü CD8+ T hücreleri HCC kontrolünde önemli bir rol oynar. Reaksiyon potansiyeli olan HCC'ye özgü bu CD8+ T hücreleri HCC immünojenik neoantijenlerini veya anormal ekspresyonlu konak antijenlerini tanımaktadır, ancak zamanla azalır ve yok olurlar.

PD-1/PD-L1 yolunun blokajı, hepatosellüler karsinoma özgü CD8+ T hücrelerinin kurtarılmasında umut verici sonuçlar göstermiştir, ancak olguların yalnızca küçük bir grubu bu tedaviye duyarlıdır ve etki genellikle geçicidir. Bu nedenle, neoanjiogenez ve diğer negatif immün kontrol noktalarının blokajının eklenmesi, pozitif bağışıklık kontrol noktalarının artırılması, baskılayıcı sitokinlerin blokajı veya tümör neoantijenlerin ekspresyonunun uyarılması ile yanıtın artırılması için yeni anti-PD-1 temelli kombinasyon stratejileri çalışmaları sürmektedir. Bu anti-PD-1 temelli kombinasyon tedavileri ile T hücre yanıtlarının restorasyonu ileri hepatosellüler karsinom sonlanımlarını değiştirecektir.

Farklı tümör tiplerinin kapsamlı immünogenomik analizleri sonucunda HCC indüklenen immün yanıtın özelliklerine göre sınıflandırılabilir. İmmünojenik olmayan tümörler lenfosit tükenmesi veya immünolojik olarak sessiz olması ile karakterizedir. İmmünotoleran kanserler "yara iyileşmesi", inflamatuvar ve tümör büyüme faktörü (TGF)-β1 dominant fenotiplerdir. İmmünojenik tümörler interferon (IFN)γ baskın olguları içerir. Bu farklı fenotiplerr bağışıklık yanıtını artırmaya yönelik stratejileri uyarlamak için düşünülmelidir. İmmünojenik HCC saptanması ICI'ya yanıt vermeye eğilimli olgu seçiminde önemli bir adım olabilir. İmmünolojik yanıtı olmayan olgularda CD8+ T hücreli tümöral infiltrasyonu artıran stratejiler göz önünde bulundurulmalıdır.

Lenfositi tükenmiş tümörler, HCC'ye özgü CD8+ T hücre yanıtını artırmak neoantijenlere maruziyeti artıran litik tedavilere ihtiyaç duyabilir. Bu hedefe ulaşmak için, ablatif tedavilerin veya kemoterapinin kullanılması önemli bir role sahip olabilir. Bu stratejilerin yanı sıra, HCC'ye özgü CD8+ T hücrelerinin öncü havuzunu iyileştirmek için bu tedavilerin kullanımına odaklanan yeni yaklaşımlar, PD-1 temelli kombinasyon tedavilerine verilen yanıt süresini uzatabilir.

İmmün tümöral mikro çevrenin ve CD8+ T hücre tükenmesinde rol oynayan mekanizmaların daha iyi anlaşılması, muhtemelen yakında ileri HCC hastalarının genel sağkalımının iyileştirilmesine olanak sağlayacaktır. PD-1/PD-L1 blokajı temelli kombinasyon tedavileri, yanıt süresini ve yanıt verenlerin sayısını artırmak için bu stratejilerin belkemiğini oluşturacaktır.