Hipoksinin Tümör Mikro Ortamında Kanser Kök Hücrelerinin Gelişimini Arttırdığı Mekanizmaları

Tümör mikro ortamı, çeşitli mekanizmalarla tümörü infiltre eden lökositlerin aktivitesini tehlikeye atan immünosupresif sinyaller sağlayan kanser, perivasküler, endotelyal ve diğer hücrelerden oluşmaktadır. Kanser hücreleri, antitümör bağışıklık yanıtlarından kaçınmak için çeşitli mekanizmalar kullanmaktadırlar. Tümör merkezinde etkili oksijenasyon eksikliğinin, tümör ilerlemesi ile ilişkili olan hipoksi ve hipoksi ile ilgili faktörleri indüklediği gösterilmiştir. Araştırmacılar hipoksinin, tümör mikroçevresindeki önemli kaçış mekanizmalarından biri olmasına rağmen, hipoksi oluşumunun tümör büyümesinin bir işlevi olduğu ve hızlı büyümenin fizyolojik bir etkisi ve yetersiz dolaşım olduğunun unutulmaması gerektiğini belirtmişlerdir.

Hipoksi, tümör oluşumunu, anjiyogenezi, invazyonu, metastazı, ilaç direncini ve immün baskılamayı düzenleyen yüzlerce genin transkripsiyonunu modüle ederek tümör mikro ortamını kapsamlı bir şekilde şekillendirmektedir. Hipoksi ile indüklenebilir faktör-1 (HIF-1), oksijen eksikliğini takiben tümör hücrelerinde indüklenen önemli bir transkripsiyon faktörü olmakla birlikte kanser hücresinin hayatta kalmasını ve kanser ilerlemesini düzenleyen çeşitli tümör teşvik edici süreçlerde kritik bir rol oynamaktadır. HIF-1, iki alt birimden oluşur, HIF 1α ve HIF-1 β. Araştırmacılar HIF-1 β’in yapısal olarak ifade edilirken, HIF-1α'nın ifadesinin oksijene bağımlı olduğunu ve akut hipoksik koşullara yanıt olarak indüklendiğini belirtmişlerdir. İki HIF α alt birimi, HIF-1α ve HIF-2α olmakla birlikte homolog olmalarına ve benzer hipoksik yanıt elemanlarına (HRE'ler) bağlanmalarına rağmen, izoformlar arasında bazı yapısal farklılıklar bulunmaktadır. Öte yandan, HIF-1α, tercihen glikolitik yolda yer alan genlerin ekspresyonunu arttırır ve HIF-2α, hücre döngüsü ilerlemesi, tümör büyümesi ve kök hücre faktörü OCT-3/4 ve proto-onkojen c-Myc gibi kök hücre pluripotensinin sürdürülmesi için çok önemli olan genlerin düzenlenmesine katkıda bulunmaktadır. Araştırmacılar HIF faktörlerinin, kanser kök hücrelerinin (CSC'ler) farklılaşması yoluyla hayatta kalma, proliferasyon, anjiyogenez, metastaz ve tümör nüksü gibi çeşitli tümör teşvik edici süreçlerde rol oynadıklarını belirtmişlerdir.

Kemo-direnci inhibe etmek için potansiyel strateji

CSC'ler (tümör başlatan hücreler olarak da bilinir) çeşitli kanserlerde bulunmakla birlikte tümör başlangıcını, ilerlemesini ve metastazı artırabilirler. Araştırmacılar Sox2, Nanog ve Oct4 gibi çeşitli embriyonik faktörlerin CSC'ler tarafından ifadesinin, embriyogenez, pluripotens ve kendi kendini yenileme gibi özelliklerini geliştirdiğini belirtmişlerdir. HIF-1α ve HIF-2α'nın CSC'nin neden olduğu kanser büyümesi ve nüksetmedeki rolünü gösteren kanıtlar bulunmakla birlikte, HIF-2 α 'nın destekleyici bölgelerde bulunan HRE'ye doğrudan bağlanmasının Sox2, Nanog ve Oct4'ün ekspresyonunu arttırdığı gösterilmiştir. Araştırmacılar CSC'lerin, CD133, CD24 ve CD44 gibi bazı yüzey moleküllerinin ekspresyonu ile diğer hücrelerden ayırt edilebileceğini ifade etmişlerdir. Sonuç olarak, HIF'ler CD133 promotör aktivitesini kontrol etmekle birlikte CD133 eksprese eden CSC'lerin proliferasyonunu arttırmaktadır.

Araştırmacılar HIF'ler tarafından CSC'lerin geliştirilmesini sağlayan kesin moleküler mekanizmaların tam olarak anlaşılmamış olsa da, hipoksiyle ilişkili faktörleri hedeflemenin, CSC ile ilişkili kanser nüksünü ve kemo-direnci inhibe etmek için potansiyel bir strateji olduğunu belirtmişlerdir. Yapılan bu derlemede, hipoksinin ve HIF'lerin CSC'lerin büyümesi ve gelişmesindeki rolü ve CSC'lerin ortadan kaldırılması ve kanser nüksünün baskılanması için terapötik hedefler olarak potansiyelleri tartışılmıştır. Klinik faydaların değerlendirilmesi, HIF faktörlerinin ekspresyonunu sağlam bir şekilde hedefleyebilen ve engelleyebilen yeni nesil ilaçların tasarımını ve geliştirilmesini kolaylaştırmakla birlikte tümör bölgelerinde hücre içi olarak ifade edilen HIF faktörlerinin saptanmasını arttırmak için yeni nano bazlı ilaç taşıyıcı sistemleri kullanılabilmektedir. Araştırmacılar HIF-1α'ya özgü siRNA yüklü nanopartiküllerin kullanımının, HIF-1α'nın ekspresyonunu etkili bir şekilde azaltabileceğini ve tümör metastazını inhibe edebileceğini belirtmişlerdir. İlaç salınım sistemleri, hedefe yönelik tedavi için kullanılacak en etkili ajanlardan biri olmakla birlikte aynı anda çeşitli yolları hedefleyebilir, geleneksel tedavilerin yan etkisini azaltabilir, tümör dokusundaki ilaç konsantrasyonunu artırabilir ve böylece kanser hücrelerinin mevcut kemoterapi ilaçlarına direncini önleyebilir.