Huntington Hastalığı Fetal Aşamada İnsan Gelişimini Değiştiriyor

Fransız araştırmacılardan oluşan ekipler, Huntington hastalığına (HD) dahil olan mutant Huntingtin geni (mHTT) taşıyan insan fetüslerinin beyinlerinde kortikal gelişimi değiştiren hücresel değişiklikler buldular. Mutasyonu taşıyan birçok insan semptomların başlamasından önce kırk yıl veya daha uzun süre sağlıklı bir yaşam yaşayabildiğinden, bu bulgu Huntington Hastalığı bulmacasına yeni bir kırışıklık ekliyor.

Araştırmacılar, nedenini kimse bilmiyor, ancak bu Alzheimer ve Parkinson hastalığı gibi diğer geç başlangıçlı genetik kaynaklı nörodejeneratif durumlarda ortak bir konu dedi. Ve artan sayıda araştırmacı, HD mutasyonu olan insanları mümkün olduğunca erken tedavi etmenin en iyisi olduğuna inanıyor. 16 Temmuz'da Science dergisinde online olarak yayınlanan bu çalışmanın bulguları şu soruyu soruyor: Ne kadar erken?

INSERM (Fransız Ulusal Sağlık ve Tıbbi Araştırma Enstitüsü) araştırma direktörü ve Grenoble Nörobilim Enstitüsü'nde grup lideri olan PhD Sandrine Humbert ve Sorbonne Üniversitesi profesörü ve Pitie-Salpêtrière Hastanesi'ndeki Paris Beyin Enstitüsü'nün ekip lideri Alexandra Durr, MD, PhD liderliğindeki araştırmacıların, doğum öncesi test kapsamında gebeliğini sonlandıran ailelerin fetal dokusuna erişimi vardı. Gelişmekte olan fetüs mHTT'yi taşıdı.

Önceden tezahür eden mutasyon taşıyıcıları ile yapılan diğer fare ve nörogörüntüleme çalışmaları, mutasyonun nörogelişimi etkileyebileceğini öne sürdü, ancak bu, bilim adamlarının kesin olarak bilmek için insan fetüsüne ilk kez bakması oldu.

Çalışma Tasarımı, Bulgular

Dr. Durr, Huntington hastalığı için genetik test ve danışmanlık alan insanlarla çalışıyor. Ekibi, gebelikler yaklaşık 13 haftalık gebelikte sonlandırıldığında dört HD mutasyon taşıyıcısından kortikal doku ve dört sağlıklı kontrolden doku toplayabildi. Çalışmanın yazarları, bu yaşın dokuyu değerlendirmek için uygun bir zaman olduğunu belirtti, çünkü bu aşamada striatuma yansıyan kortikal nöronlar - hastalık sırasında işlevsiz hale gelen ve ölenler - o dönemde ventriküler bölgede progenitör hücrelerden doğuyor.

Dr. Humbert, "On üç haftalık gebelik, çok sayıda hücre üretilmesine ihtiyaç duyduğunuz zamandır dedi. "Bu aşamada gelişim hücreleri devasa bir döngü içindedir. HD mutasyonu olan fetal beyin için çıkarımlar, erken farklılaşma için bir kayma olması ve sonuç olarak, en azından gelişim sırasında bu belirli zaman noktasında daha az nöron üretmenizdir.

"Bilim adamları gelişmekte olan kortekste, mutant Huntingtin proteininin ve nöroepiteli kapalı tutan diğer bağlantı proteinlerinin yanlış yerelleştirilmesi dahil olmak üzere birkaç hücresel anormallik tespit ettiler. Progenitörlerin yenilenmesi ve farklılaşması arasındaki dengedeki kusurlarla ilişkili olan anormal siliyogenez ve mitoz ve hücre döngüsü ilerlemesinde değişiklikler gözlemlediler.

Nöroprogenitör hücrelerde, bu denge, korteksin gelişimi boyunca doğru miktarda nöron sağlamak için sıkı bir şekilde düzenlenir. Daha az çoğalan hücre ve daha fazla progenitör -korteksin manzarasını değiştiren ince bulgular- HD taşıyıcılarının dokularında erken dönemde farklılaşmaya başladı. Dr. Humbert, "Huntington'ın kesinlikle nörodejeneratif bir hastalığa ek olarak nörogelişimsel bir bileşeni var" dedi. Farelerde yapılan çalışmalar benzer hücresel anormallikler bulmuştur. Bu veriler, farelerde mutant HTT'nin nöroprogenitör hücre bölünmesini, göçünü ve olgunlaşmasını bozduğunu ve bu değişikliklerin daha ince bir kortekse neden olduğunu gösteren benzer bulgularla desteklenmektedir. Ek çalışmalar, mutant HTT'ye erken maruz kalmanın, fareler büyüdüğünde HD belirtilerini tetiklemek için yeterli olduğunu ortaya koydu. Pre-semptomatik mutasyon taşıyıcıları ile yapılan nörogörüntüleme çalışmaları, hatta çocuklar, HD mutasyon taşıyıcılarında daha küçük intrakraniyal hacim göstermiştir.

Ayrıca ilginç olan şey, bu olayların, fetüslerin küçük patolojik genişlemelere sahip olmasına rağmen meydana gelmesidir.

Sorulan Sorular

Bulgular bir dizi soruyu tetikliyor: Neden yaşamın ortasına kadar belirgin klinik problemler yok? Bu erken gelişimsel değişiklikler, on yıllar boyunca semptomlara zemin hazırlıyor mu? Diğer beyin hücreleri değişiklikleri telafi ediyor mu ve semptomların gelişmesi 40 küsür yıl mı sürüyor?

Dr. Humbert ve meslektaşları, "Gözlemlediğimiz kusurların kortiko-striatal devreyi HD'nin daha sonraki işlev bozukluklarına karşı daha savunmasız hale getirmesi muhtemeldir. Ancak dejenerasyona giden yol karmaşıktır ve hem patojenik hem de telafi edici mekanizmaları bir araya getirir. "

Uzman Yorumu

Johns Hopkins Medicine'de nörobiyoloji direktörü ve psikiyatri ve davranış bilimleri profesörü olan Dr. Christopher A. Ross, "Güzel bir makale dedi. "Kavram, insanların sahip olduğu fikirlere uyuyor. Çalışmaları çığır açıyor.

Dr. Ross, "Bu hücre döngüsü anormalliklerinin normal gelişimi nasıl değiştirdiği belli değil dedi. "Yıllardır tezahür öncesi genetik testler yapıyorum ve inancım, tahmin edilen başlangıçlarından uzak, ancak testi pozitif olan asemptomatik kişilerin klinik olarak tamamen normal olduğu yönünde."

Londra Üniversitesi Koleji Nöroloji Enstitüsü'nde klinik nöroloji profesörü olan Sarah Tabrizi, "Bu veriler çok ilginç dedi. "HD alanında nörogelişimsel eksikliğin varlığıyla ilgili tartışmalar oldu ve bunun farklılaşan HD kaynaklı pluripotent kök hücre sistemleri, fare gelişimi ve şimdi bu erken insan gelişimi çalışmalarına dayalı olabileceğine dair kanıtlar birikiyor.

Paul W. Penningroth psikiyatri profesörü ve Iowa Carver Üniversitesi Tıp Fakültesi psikiyatri bölümü başkanı Dr. Nopoulos, "Huntington geninin (HTT) yaşam boyu sürecek bir yörünge bağlamında beyni nasıl etkilediğini vurgulamak önemlidir," diye ekledi. Bu gen, beyin gelişimi için hayati önem taşıyor. Grubumuz, HTT'nin beyin gelişimini yönlendirdiğini ve HTT'deki tekrarların yararlı olduğunu ve tekrar ne kadar yüksek olursa, IQ'nun o kadar yüksek olduğunu göstermiştir. 39-42 aralığında tekrarları olan bireyler için, fetal doku çalışmasındakiler gibi, HTT muhtemelen başlangıçta avantajlı olan bir serebellar-striatal-kortikal devrenin gelişimine katkıda bulunmuştur (bu nedenle Tebrizi çalışmasında 'asemptomatik' oldukları bulunmuştur), ancak daha sonra yaşamda dejenerasyona karşı savunmasız. Bu nedenle, fetal doku çalışmasındaki bulgular "anormallikler" olarak bildirilse de, değişiklikler yaşamın çok sonraki dönemlerine kadar patolojik olmadığından bunların "farklılıkların" kanıtı olma olasılığı daha yüksektir.

Ancak, HTT ile ilgili her şey bir spektrumdadır - tekrarların başlangıç yaşı üzerindeki klasik "doz etkisi", daha büyük tekrarların erken başlangıçla sonuçlandığı iyi bir örnektir. Aynı durum muhtemelen gelişim için de geçerlidir.

"İnsan beyninin gelişimi, kabaca 30 yaşına kadar uzadı," diye devam etti. "Düşük mutant aralığında (36-42) tekrarları olanlar, savunmasız serebellar-striatal-kortikal devre dejenere olmaya ve hastalık tezahür etmeye başlamadan önce tam beyin gelişimi için bir şansa sahip olacaklar. Bununla birlikte, daha uzun tekrarları olanlarda (50'nin üzerinde), savunmasız beyin devresi, tam beyin olgunlaşması tamamlanmadan önce dejenere olmaya başlayabilir."

"Bu tekrar aralığında, mHTT'nin beyin gelişimi üzerindeki nihai etkisi zararlı olabilir. Gen knock-down ilaçlar gibi önleyici tedavilerle ne zaman müdahale edileceğini düşünürken, bu hususlar hayati derecede önemlidir. Düşük mutant tekrarları olanlarda, geni yaşamın erken dönemlerinde (30 yaşından önce) devirmek, beyin gelişimi için zararlı olabilir, ancak tekrarları yüksek olanlarda, kurtarmanın çok daha erken olması gerekebilir (ergenlik)."